Nrf2 Сигнальный путь: основные роли в воспалении | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Nrf2 поддерживает активацию группы антиоксидантных и детоксицирующих ферментов и генов, которые защищают организм человека от последствий проблем со здоровьем, связанных с повышенным уровнем окислительного стресса, таких как болезнь Альцгеймера. Было продемонстрировано множество природных веществ для активации пути Nrf2, который может помочь справиться с симптомами нейродегенеративных заболеваний. Целью следующей статьи является обсуждение ключевой роли Nrf2, вызванной хроническим воспалением.

Абстрактные

Воспаление является наиболее распространенной особенностью многих хронических заболеваний и осложнения, играя критические роли в канцерогенезе. В нескольких исследованиях показано, что Nrf2 способствует противовоспалительному процессу путем организации рекрутирования воспалительных клеток и регуляции экспрессии генов через антиоксидантный элемент ответа (ARE). Keap1 (связанный с Kelch-ECH-ассоциированным белком) / Nrf2 (NF-E2 p45-фактор 2) / ARE сигнальный путь в основном регулирует экспрессию противовоспалительных генов и ингибирует прогрессирование воспаления. Таким образом, идентификация новых Nrf2-зависимых противовоспалительных фитохимикатов стала ключевым моментом в открытии лекарств. В этом обзоре мы обсудим членов сигнального пути Keap1 / Nrf2 / ARE и его нижестоящих генов, эффекты этого пути на животных моделях воспалительных заболеваний и перекрестные помехи с пути NF-κB. В дополнение мы также обсуждаем около регулирование воспаления NLRP3 Nrf2. Помимо этого, мы суммируем текущий сценарий развития противовоспалительных фитохимикатов и других, которые опосредуют сигнальный путь Nrf2 / ARE.

Ключевые слова: Nrf2, Keap1, ARE, воспаление, окислительный стресс, фитохимические

Сокращения

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Введение

Воспаление представляет собой сложный процесс, который возникает, когда ткани заражаются или повреждаются вредными раздражителями, такими как патогены, повреждение или раздражители. Иммунные клетки, кровеносные сосуды и молекулярные медиаторы участвуют в этом защитном ответе [1]. Воспаление также является патологическим явлением, связанным с различными болезненными состояниями, вызванными главным образом физическими, химическими, биологическими и психологическими факторами. Цель воспаления заключается в том, чтобы ограничить и устранить причины повреждения клеток, очистить и / или абсорбировать некротические клетки и ткани и начать ремонт тканей. Различают две различные формы воспаления: острые и хронические. Острый воспаление является самоограничивающим и полезным для хозяина, но длительное хроническое воспаление является общей чертой многих хронических заболеваний и осложнений. Прямая инфильтрация многими мононуклеарными иммунными клетками, такими как моноциты, макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки, а также продуцирование воспалительных цитокинов, приводит к хроническому воспалению. Признано, что хроническое воспаление играет критическую роль в канцерогенезе [2]. В общем, как про-, так и противовоспалительные сигнальные пути взаимодействуют в нормальном воспалительном процессе.

В патологическом воспалительном процессе сначала активируются тучные клетки, моноциты, макрофаги, лимфоциты и другие иммунные клетки. Затем клетки набираются на место повреждения, в результате чего образуются реакционноспособные виды кислорода (ROS), которые повреждают макромолекулы, включая ДНК. В то же время эти воспалительные клетки также продуцируют большое количество воспалительных медиаторов, таких как цитокины, хемокины и простагландины. Эти медиаторы дополнительно вводят макрофаги в локализованные участки воспаления и непосредственно активируют множественные каскады трансдукции сигнала и факторы транскрипции, связанные с воспалением. В развитие классического пути воспаления вовлечены сигнальные пути NF-κB (ядерный фактор kappa B), MAPK (митоген-активированная протеинкиназа) и JAK (janus kinase) -STAT (сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции) 3], [4], [5]. Предыдущие исследования показали, что фактор транскрипции Nrf2 (NF-E2 p45-фактор 2) регулирует экспрессию детоксицирующих ферментов фазы II, включая NADPH, NAD (P) H-хинон-оксидоредуктазу 1, глутатионпероксидазу, ферритин, гем-оксигеназу-1 (HO -1) и антиоксидантные гены, которые защищают клетки от различных травм посредством их противовоспалительных эффектов, влияя таким образом на течение болезни [6], [7], [8].

Учитывая эти замечательные результаты, развитие целевых терапевтических препаратов для воспалительных заболеваний с помощью сигнальных путей вызвало большой интерес в последние годы. В этом обзоре мы суммируем исследование по сигнальному пути Keap1 (связанного с келховым ECH) / Nrf2 (NF-E2 p45-фактора 2) / ARE (антиоксидантного ответа) при воспалении.

Структура и регулирование Nrf2

Регулирование по типу Kap1 Nrf2

Nrf2 принадлежит подсемейству Cap 'n' Collar (CNC) и включает в себя семь функциональных областей, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 в Neh7 [9], [10]. Neh1 является доменом CNC-bZIP, который позволяет Nrf2 гетеродимеризоваться с небольшим белком мускулоапоневротической фибросаркомы (Maf), ДНК и другими партнерами по транскрипции, а также формирует ядерный комплекс с UbcM2 (11), [12]. Neh2 содержит два важных мотива, известных как DLG и ETGE, которые необходимы для взаимодействия между Nrf2 и его отрицательным регулятором Keap1 [13], [14].

Keap1 является адаптером для субстрата для кубиновой экспрессирующей убихитиновой лигазы, которая ингибирует транскрипционную активность Nrf3 посредством убиквитинирования и протеасомной деградации в нормальных условиях [2], [15], [16]. Домены KELCH гомодимера Keap17 связываются с моделями DLG и ETGE домена Nrf1-Neh2 в цитозоле, где ETGE действует как шарнир с более высокой аффинностью, а DLG действует как защелка [2]. При окислительном стрессе или при воздействии активаторов Nrf18 Nrf2 диссоциирует от связывания Keap2 из-за тиольной модификации остатков цистеина Keap1, что в конечном счете предотвращает убиквитинирование Nrf1 и протеасомную деградацию [2]. Затем Nrf19 транслоцирует в ядро, гетеродимеризуется с малыми белками Maf и трансактивирует батарею ARE генов (рис. 2A). Карбоксильный конец Neh1 действует как трансактивационный домен, взаимодействуя с транскрипционным коактиватором, известным как CHD3 (связывающий белок хромо-АТФазы / геликазы) [6]. Neh20 и Neh4 также действуют как домены трансактивации, но связываются с другим транскрипционным коактиватором, известным как CBP (связывающий белок cAMP-ответ-элемент-связывающий белок) [5]. Более того, Neh21 и Neh4 взаимодействуют с ядерным кофактором RAC5 / AIB3 / SRC-1, что приводит к усиленной экспрессии гена ARE Nrf3 [2]. Neh22 имеет чувствительный к окислительно-восстановительному воздействию сигнал ядерного экспорта, который имеет решающее значение для регулирования и клеточной локализации Nrf5 [2].

Рисунок 1 Keap1-зависимое и независимое регулирование Nrf2. (A) В базовых условиях Nrf2 секвестрируется Keap1 двумя его мотивами (ETGE и DLG), что приводит к опосредованному CUL3 убиквитинированию с последующей деградацией протеасом. При окислительном стрессе Nrf2 диссоциирует от Keap1, транслоцирует в ядро ​​и активирует батарею ARE-гена. (B) GSK3 фосфорилирует Nrf2, и это облегчает распознавание Nrf2 β-TrCP для опосредованного CUL1 убиквитинирования и последующей деградации протеасом. (C) p62 секвестрируется Keap1, что приводит к его аутофагической деградации, освобождению Nrf2 и увеличению передачи сигналов Nrf2.

Keap1-независимое регулирование Nrf2

Новые свидетельства показали новый механизм регулирования Nrf2, который не зависит от Keap1. Богатый серином домен Neh6 Nrf2 играет решающую роль в этом регулировании путем связывания его двух мотивов (DSGIS и DSAPGS) с белком-содержащим β-трансдуцином белком (β-TrCP) [24]. β-TrCP является субстратным рецептором для комплекса липидов ubiquitin лигазы Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc1, который нацелен на Nrf2 для убиквитинирования и протеасомной деградации. Гликогенсинтаза киназа-3 является критическим белком, участвующим в стабилизации и регуляции Nrf1, не зависящей от Keap2; он фосфорилирует Nrf2 в домене Neh6 для облегчения распознавания Nrf2 β-TrCP и последующей деградации белка [25] (рис. 1B).

Другие регуляторы Nrf2

Другая линия доказательств выявила неканонический путь активации p62 Nrf2, в которой p62-секвестры Keap1 подвергаются аутофагической деградации, что в конечном итоге приводит к стабилизации Nrf2 и трансактивации Nrf2-зависимых генов [26], [27], [ 28], [29] (рис. 1C).

Накопленные данные свидетельствуют о том, что несколько miRNAs играют важную роль в регулировании активности Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] продемонстрировал, что miR-144 непосредственно снижает активность Nrf2 в клеточной линии лимфобласта K562, первичные клетки-предшественники эритроидных клеток человека и ретикулоциты серповидноклеточных заболеваний. Еще одно интересное исследование в эпителиальных клетках молочной железы человека показало, что miR-28 ингибирует Nrf2 с помощью независимого от Keap1 механизма [32]. Аналогично, miRNAs, такие как miR-153, miR-27a, miR-142-5p и miR144, подавляют выражение Nrf2 в клеточной линии нейрональной SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] продемонстрировал, что эктопическая экспрессия miR-93 уменьшает экспрессию генов, регулируемых Nrf2, в индуцированной 17β-эстрадиолом (E2) модели крысиного рака канцерогенеза молочной железы.

Недавнее открытие из нашей лаборатории идентифицировало эндогенный ингибитор Nrf2, известный как альфа-ретиноевый X-рецептор (RXRα). RXRα является ядерным рецептором, взаимодействует с доменом Neh7 Nrf2 (аминокислотные остатки 209-316) через его ДНК-связывающий домен (DBD) и специфически ингибирует активность Nrf2 в ядре. Кроме того, сообщалось, что другие ядерные рецепторы, такие как рецептор-активированный пролифератором пероксисом, ERα, рецептор-рецептор β-β и глюкокортикоидные рецепторы, также являются эндогенными ингибиторами активности Nrf2 [9], [10].

Противовоспалительная роль оси Nrf2 / HO-1

HO-1 является индуцибельной изоформой и ограничивающим скорость ферментом, который катализирует деградацию гема в монооксиде углерода (СО) и свободном железе, а биливердин - в билирубин. Ферментативная деградация провоспалительного свободного гема а также продуцирование противовоспалительных соединений, таких как СО и билирубин играют важную роль в сохранении защитных эффектов HO-1 (рис. 2).

Рисунок 2 Обзор пути Nrf2 / HO-1. В базовых условиях Nrf2 связывается с его репрессором Keap1, что приводит к убиквитинизации с последующей деградацией протеасом. Во время окислительного стресса свободный Nrf2 транслоцирует в ядро, где он димеризуется с членами небольшого семейства Maf и связывается с ARE генами, такими как HO-1. Upregulated HO-1 катализирует гем в СО, билирубин и свободное железо. CO действует как ингибитор пути NF-ĸB, что приводит к уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, тогда как билирубин также действует как антиоксидант. Кроме того, HO-1 непосредственно ингибирует провоспалительные цитокины, а также активирует противовоспалительные цитокины, что приводит к балансированию воспалительного процесса.

Nrf2 индуцирует ген HO-1 путем увеличения экспрессии мРНК и белка и является одним из классических регулируемых генов Nrf2, который широко используется в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo. Несколько исследований показали, что HO-1 и его метаболиты обладают значительными противовоспалительными эффектами, опосредованными Nrf2. Возвышение экспрессии HO-1, которое опосредовано активированным Nrf2, приводит к ингибированию результатов передачи сигналов NFκB в сниженном повреждении слизистой оболочки кишечника и дисфункции плотного соединения в модели трансплантации печени крыс Sprague-Dawley [35]. Урегулирование зависимой от Nrf2 экспрессии HO-1 может защитить миобласты C2C12 от мыши от цитотоксичности H2O2 [36]. Nrf2-зависимый HO-1 оказывает влияние на воспалительные реакции, связанные с липополисахаридом (LPS), в макрофагах из вспененных клеток, полученных из перитонеального макрофага. Активность Nrf264.7 снижает чувствительность фенотипа макрофагов клеток пены и предотвращает неумеренное воспаление макрофагов, которые играют важную роль в прогрессировании атеросклероза [2]. Ось Nrf37 / HO-2 влияет на мышиные мышиные мышиные клетки BV1 мыши и клетки HT2 мышиного гиппокампа с воздействием на нейровоспаление. Усиление экспрессии HO-22 с помощью пути Nrf1 в мышиных клетках BV2, которые защищают гибель клеток мышиных Hippocampal HT2 клеток [22]. Кроме того, гибридные молекулы на основе кобальта (HYCO), которые объединяют индуктор Nrf38 с высвобождающим монооксидом углерода (CO), увеличивают экспрессию Nrf2 / HO-2, высвобождают СО и оказывают противовоспалительную активность in vitro. HYCOs также регулируют ткань HO-1 и доставляют CO в крови после введения in vivo, поддерживая их потенциальное использование против воспалительных состояний [1]. Регуляция Nrf39 / HO-2 уменьшает воспаление, увеличивая эфферкотическую активность мышиных макрофагов, обработанных талариновыми хлораминами [1]. В целом, описанные выше экспериментальные модели показали, что ось Nrf40 / HO-2 играет важную роль в противовоспалительной функции, предполагая, что Nrf1 является терапевтической мишенью при заболеваниях, связанных с воспалением.

Кроме того, побочные продукты HO-1, такие как CO, билирубин, действуют как мощный антиоксидант при окислительном стрессе и повреждении клеток [41], [42]; он подавляет аутоиммунный энцефаломиелит и гепатит [43], [44]; и он защищает мышей и крыс от эндотоксического шока, предотвращая генерацию iNOS и NO [45], [46], [47]. Более того, билирубин снижает эндотелиальную активацию и дисфункцию [48]. Интересно, что билирубин уменьшает трансмиграцию эндотелиальных лейкоцитов через молекулу адгезии - 1 [49]. Эти конкретные ссылки, указывающие не только HO-1, действуют как мощный противовоспалительный агент, но также его метаболиты.

Воспалительные медиаторы и ферменты, ингибированные Nrf2

Цитокины и хемокины

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки и полипептиды, секретируемые различными клетками; они регулируют рост клеток, дифференцировку и иммунную функцию и участвуют в воспалении и заживлении ран. Цитокины включают интерлейкины (IL), интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), колониестимулирующий фактор, хемокины и факторы роста. Некоторые цитокины считаются провоспалительными медиаторами, тогда как другие имеют противовоспалительные функции. Воздействие окислительного стресса приводит к перепроизводству цитокинов, что вызывает окислительный стресс в клетках-мишенях. Несколько провоспалительных цитокинов чрезмерно продуцируются, когда NF-ĸB активируется окислительным стрессом. Кроме того, провоспалительный окислительный стресс вызывает дальнейшую активацию NF-βB и перепроизводство цитокинов. Активация системы Nrf2 / ARE играет важную роль в нарушении этого цикла. Хемокины представляют собой семейство небольших цитокинов, основная роль которых заключается в том, чтобы направлять миграцию воспалительных клеток. Они функционируют в основном как хемоаттрактанты для лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов и других эффекторных клеток.

Сообщалось, что активация Nrf2 предотвращает индуцированную LPS транскрипционную регуляцию провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-1β [50]. Производство IL-1β и IL-6 также увеличивается у мышей Nrf2 - / - с колититом, индуцированным декстрансульфатом [51], [52]. Nrf2 ингибирует продуцирование нисходящего IL-17 и других воспалительных факторов Th1 и Th17 и подавляет процесс болезни в экспериментальной модели рассеянного склероза, аутоиммунного энцефалита [53]. Nrf2-зависимые антиоксидантные гены HO-1, NQO-1, Gclc и Gclm-блок TNF-α, IL-6, моноцитарный химио-аттрактантный белок-1 (MCP1), макрофагальный воспалительный белок-2 (MIP2) и воспалительный посредники. Но в случае Nrf2-нокаутных мышей противовоспалительный эффект не возникает [54]. Перитонеальные нейтрофилы у мышей Nrf2-нокаута, обработанных LPS, имеют значительно более высокие уровни цитокинов (TNF- и IL-6) и хемокинов (MCP1 и MIP2), чем клетки дикого типа (WT) [54]. In vitro перенос гена Nrf2 в клетки гладкой мускулатуры аорты человека и кролика подавляет секрецию MCP1 [8], [55] и Nrf2-зависимой экспрессии HO-1 подавляет TNF-α-стимулированную секрецию NF-ĸB и MCP-1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека [56]. Эти данные свидетельствуют о том, что в ответ на воспалительные стимулы усиление передачи сигналов Nrf2 ингибирует перепроизводство провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также ограничение активации NF-ĸB.

Клеточная адгезия Molecules

Молекулы адгезии клеток (CAM) являются белками, которые связываются с клетками или с внеклеточным матриксом. Расположенные на поверхности клетки, они участвуют в распознавании клеток, активации клеток, трансдукции сигнала, пролиферации и дифференцировке. Среди САМ ICAM-1 и VCAM-1 являются важными членами надсемейства иммуноглобулина. ICAM-1 присутствует в низких концентрациях в лейкоцитарных и эндотелиальных клеточных мембранах. При стимуляции цитокинов концентрация значительно возрастает. ICAM-1 может индуцироваться IL-1 и TNF и экспрессируется сосудистым эндотелием, макрофагами и лимфоцитами. Это лиганд для интегрина, рецептор, обнаруженный на лейкоцитах. Когда активируется монокристалл ICAM-1-интегрина, лейкоциты связываются с эндотелиальными клетками, а затем мигрируют в субэндотелиальные ткани [57]. VCAM-1 опосредует адгезию лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов к сосудистому эндотелию и способствует рекрутированию лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей вследствие окислительного стресса. Nrf2 ингибирует активность промотора VCAM-1 [58]. Регулируемый Nrf2 нисходящий ген HO-1 может влиять на экспрессию E-селектина и VCAM-1, молекул адгезии, связанных с эндотелиальными клетками [59]. Легочная экспрессия нескольких САМ, таких как CD-14, TREM1, SELE, SELP и VCAM-1, значительно выше у мышей Nrf2 - / -, чем у мышей Nrf2 + / + [60]. Nrf2 в эндотелиальных клетках аорты человека подавляют экспрессию VCAM-1, индуцированную TNF-α, и мешают TNF-α-моноцитарной адгезии клеток U937 [8]. Сверхэкспрессия Nrf2 также ингибирует экспрессию гена VCAM-1 TNF-α в микрососудистых эндотелиальных клетках человека [61]. Обнаружено, что встречающаяся в природе антиоксидантная 3-гидроксиантраниловая кислота (HA), один из метаболитов l-триптофана, образующихся in vivo вдоль метаболического пути, известного как путь кинуренина во время воспаления или инфекции, индуцирует экспрессию HO-1 и стимулирует Nrf2 в пуповине человека вены эндотелиальных клеток (HUVEC). Nrf2-зависимая экспрессия HO-1, индуцированная HA, ингибирует секрецию MCP-1, экспрессию VCAM-1 и активацию NF-kB, связанную с повреждением сосудов и воспалением при атеросклерозе [56]. Антипролиферативное и противовоспалительное синтетическое производное халькона 2 ', 4', 6'-трис (метоксиметокси) халкон ингибирует ICAM-1, провоспалительный цитокин IL-1β и экспрессию TNF-α в толстой ткани от обработанных мышей с тринитробензолсульфокислотой [62]. Upregulation Nrf2 ингибирует индуцированную TNF-α экспрессию ICAM-1 в эпителиальных клетках пигментного эпителия человека, обработанных ликопеном [63]. Все эти исследования показывают, что Nrf2 играет ключевую роль в воспалительном процессе, регулируя миграцию и инфильтрацию воспалительных клеток в воспаленные ткани.

Матрица Metalloproteinases (ММР)

ММП широко присутствуют во внеклеточном матриксе и участвуют в физиологических и патологических процессах, таких как пролиферация клеток, миграция, дифференциация, заживление ран, ангиогенез, апоптоз и метастазы в опухоли. Сообщалось, что ось Nrf2 / HO-1 ингибирует MMP-9 в макрофагах и MMP-7 в эпителиальных клетках кишечника человека, и это полезно для лечения воспалительного заболевания кишечника [62], [64]. Урон, вызванный ультрафиолетовым облучением, более выражен в нокауте Nrf2, чем у мышей WT, а уровень MMP-9 значительно выше, что указывает на то, что Nrf2 уменьшает экспрессию MMP-9. Следовательно, Nrf2 считается защитным от УФ-облучения [65]. В другом исследовании также сообщалось, что подавляющая транскрипционная активация MMP-9 при инвазии опухолевых клеток и воспалении регулируется посредством ингибирования сигнального пути NF-kB [66]. При травматическом повреждении спинного мозга сигнальный путь NF-kB также принимает участие в регулировании уровней мРНК MMP-9 [67]. Следовательно, при воспалении регулирование ММР напрямую зависит от пути Nrf2 или косвенно через NF-κB-путь Nrf2.

Циклооксигеназа-2 (COX2) и индуцибельная синтаза оксида азота (INOS)

Серия экспериментов на мышах Nrf2-нокаутом продемонстрировала свою решающую роль в воспалении и регуляции провоспалительных генов, таких как COX-2 и iNOS. Впервые Хор и др. сообщали об увеличении экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как СОХ-2 и iNOS, в тканях толстой кишки мышей Nrf2 - / - по сравнению с мышами WT Nrf2 + / +, что указывает на то, что Nrf2 подавляет их активность [51]. Еще один отчет о предварительной обработке сульфорафаном, одним из известных активаторов Nrf2, присутствующим в крестоцветных овощах, продемонстрировал его противовоспалительный эффект ингибирования экспрессии TNF-α, IL-1β, COX-2 и iNOS как на мРНК, уровни белка в первичных перитонеальных макрофагах у мышей Nrf2 + / + по сравнению с мышами Nrf2 - / - [68]. Аналогичным образом, гиппокамп мышей Nrf2-нокаутом с индуцированным LPS воспалением также показывает более высокую экспрессию маркеров воспаления, таких как iNOS, IL-6 и TNF-α, чем мыши WT [69]. Аналогично, мыши Nrf2-нокауты являются сверхчувствительными к окислительному стрессу, индуцируемому 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином, а также демонстрируют повышенные уровни мРНК и белка маркеров воспаления, таких как COX-2, iNOS, IL-6 и TNF-α [70]. Кроме того, у печени от Nrf2 - / - мышей, которым была назначена диета с метионином и холиновым дефицитом, экспрессия мРНК Cox5 и iNOS была выше 2-кратной высшей экспрессии, чем у мышей WT на той же диете, что указывает на противовоспалительную роль Nrf2 [71]. Недавно Ким и др. продемонстрировал, что фитохимический этилпируват оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, уменьшая экспрессию iNOS через сигнализацию Nrf2 в клетках BV2. Они показали, что этилпируват индуцирует ядерную транслокацию Nrf2, что в конечном счете тормозит взаимодействие между p65 и p300, что приводит к уменьшению экспрессии iNOS [72]. Кроме того, аналог карбазола LCY-2-CHO активирует Nrf2 и вызывает его ядерную транслокацию, что приводит к подавлению экспрессии COX2 и iNOS [73] в клетках гладкомышечных клеток аорты крысы.

Парадоксальная роль Nrf2 в регуляции NLRP3 iIflammasome Activity

Семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3 (NLRP3) воспаление, представляет собой многопротеиновый комплекс, который функционирует в качестве рецептора распознавания патогенов (PRR) и распознает широкий спектр микробных, окислительных стрессовых сигналов, таких как связанные с патогенами молекулярные структуры (PAMPs) молекулы молекулярных молекул (DAMP) и ROS [74]. Активированный NLRP3 воспалительный препарат опосредует расщепление каспазы-1 и секрецию провоспалительного цитокина интерлейкина-1β (IL-1β), что в конечном итоге вызывает процесс клеточной гибели, известный как пироптоз, который защищает хозяев от широкого спектра патогенов [75]. Тем не менее, аберрантная активация воспаления связана с белковыми нарушениями, такими как трансмиссивные губчатые энцефалопатии, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также диабет типа 2 [76], рак [77], подагра и атеросклероз [78].

Недавнее наблюдение группы Rong Hu по поводу ассоциации Nrf2 с отрицательной регуляцией воспаления показало, что Nrf2 индуцирует экспрессию NQO1, что приводит к ингибированию активации воспалительного процесса NLRP3, расщепления каспазы-1 и генерации IL-1β в макрофагах. Кроме того, хорошо известный активатор Nrf2, трет-бутилгидрохинон (tBHQ) отрицательно регулирует транскрипцию NLRP3, активируя ARE с помощью Nrf2-зависимого способа [79]. В дополнение к вышеуказанному наблюдению, также была обнаружена та же группа, что диметилфумарат (ДМФ) предотвращает индуцированный DSS колит посредством активации сигнального пути Nrf2, который участвует в ядерной транслокации Nrf2 и ингибировании сборки воспаления NLRP3 [80].

Серия экспериментов с использованием природных и синтетических соединений также показала ингибирующее действие Nrf2 на активацию воспаления NLRP3. Например, лечение эпигаллокатехина-3-галлата (EGCG) у мышей-волчаночных нефритов показало снижение активности воспалительного воспаления NLRP3 почек, которое опосредовано сигнальным путем Nrf2 [81]. Аналогичным образом, цитраль (3,7-диметил-2,6-октадиенал), основное активное соединение в китайской травяной медицине Litsea cubeba, ингибирует активацию воспалительного процесса NLRP3 с помощью антиоксидантного сигнального пути Nrf2 в модели мыши с ускоренным и тяжелым волчаночным нефритом (ASNN) [82]. Аналогичным образом, биочанин защищен от индуцированного LPS / GalN повреждения печени путем активации пути Nrf2 и ингибирования активации воспалительной активности NLRP3 у мышей BALB / c у мужчин [83]. Кроме того, было показано, что мангиферин улучшает экспрессию Nrf2 и HO-1 дозозависимым образом и ингибирует индуцированную LPS / D-GalN печеночную экспрессию NLRP3, ASC, каспазы-1, IL-1β и TNF-α [84].

Несмотря на отрицательное регулирование NLRP3 Nrf2, он также активирует функцию воспаления NLRP3 и AIM2. Хайтао Вэнь и коллеги обнаружили, что Nrf2 - / - мышиные макрофаги показали дефектную активацию NLRP3 и AIM2 Inflammasome, но не HLUM4 [85]. Интересно, что это наблюдение изображает неизвестные функции Nrf2 в контексте связанных с воспалением заболеваний; поэтому очень важно дополнительно изучить механизм, в котором Nrf2 активирует функцию воспаления, прежде чем рассматривать его как терапевтическую мишень.

Подавление провоспалительного цитокина Transcription от Nrf2

Недавнее исследование, основанное на иммунопреципитации хроматина (ChIP) -seq и ChIP-qPCR, приводит к макрофагам мыши, показало, что Nrf2 связывается с промоторными областями провоспалительных цитокинов, такими как IL-6 и IL-1β, и ингибирует рекрутирование РНК Pol II. В результате РНК Pol II не может обработать транскрипционную активацию IL-6 и IL-1β, что в конечном итоге приводит к ингибированию экспрессии гена. Впервые группа Масаюки Ямамото раскрыла новый механизм, благодаря которому Nrf2 не только трансактивирует свои нисходящие гены через AREs, но также подавляет транскрипционную активацию специфических генов с или без ARE путем ингибирования рекрутирования РНК Pol II [50].

Перекрестные помехи между Nrf2 и NF-ĸB Pathways

NF-ĸB представляет собой белковый комплекс, ответственный за ДНК-транскрипцию, обнаруженный практически во всех типах животных клеток, и участвует в различных процессах, таких как воспаление, апоптоз, иммунный ответ, рост клеток и развитие. p65, белок Rel из семейства NF-ĸB, имеет область трансактивации, тогда как p50 не требует и требует гетеродимеризации с Rel белком для активации транскрипции. Во время окислительного стресса IĸB киназа (IKK) активируется и вызывает фосфорилирование IĸB, что приводит к высвобождению и ядерной транслокации NF-ĸB. NF-ĸB вызывает транскрипцию провоспалительных медиаторов, таких как IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1 и внутриклеточная адгезия COX-2.

Аномальная регуляция NF-ĸB связана с ревматоидным артритом, астмой, воспалительным заболеванием кишечника и гастритом, вызванным Helicobacter pylori-индуцированным гастритом [86]. В настоящее время считается, что активность NF-kB влияет на сигнальный путь Keapl / Nrf2 / ARE главным образом в трех аспектах: во-первых, Keap1 деградирует IKKβ через ubiquitination, тем самым ингибируя активность NF-ĸB [87]. Во-вторых, воспалительный процесс индуцирует воспалительные медиаторы, такие как COX2, полученный из циклопентенона простагландина 15d-PGJ2, сильного электрофила, который реагирует с Keap1 и активирует Nrf2, тем самым инициируя транскрипцию гена с одновременным ингибированием активности NF-kB [58], [88] ( Рис. 3 A, B). В-третьих, NF-ĸB может сочетаться с конкурирующим коактиватором транскрипции Nrf2 CBP [89], [90] (рис. 3 C, D).

Рисунок 3 Перекрестные помехи между путями Nrf2 и NF-ĸB. (A) Keap1 направляет IKK в CUL3-опосредованное убиквитинирование и деградацию протеасом, что в конечном итоге приводит к ингибированию фосфорилирования NF-ĸB, и этот механизм также работает как конкурентное связывание Nrf2 и IKK с Keap1. (B) Окислительный стресс активирует IKK, который фосфорилирует NF-βB, что приводит к его транслокации в ядро ​​и активации провоспалительных цитокинов, таких как COX-2. Конечный продукт COX-2, известный как 15d-PGJ2, действует как индуктор Nrf2, что в конечном итоге приводит к подавлению окислительного стресса. (C) Nrf2 связывается с его транскрипционным кофактором CBP вместе с небольшим Maf и другим транскрипционным механизмом для инициации экспрессии гена ARE. (D) Когда NF-ĸB связывается с CBP конкурентным способом, он ингибирует связывание CBP с Nrf2, что приводит к ингибированию трансактивации Nrf2.

Предполагается, что сигнальные пути Nrf2 и NF-ĸB взаимодействуют для управления транскрипцией или функцией бегущих белков-мишеней. В обосновании этого предположения многие примеры показывают, что прямая или косвенная активация и ингибирование происходят между членами путей Nrf2 и NF-ĸB (рис. 4). В ответ на LPS нокдаун Nrf2 значительно увеличивает активность транскрипции NF-ĸB и NF-ĸB-зависимую транскрипцию гена, показывая, что Nrf2 препятствует активности NF-ĸB [60], [91]. Кроме того, повышенная экспрессия Nrf2-зависимого нижестоящего HO-1 ингибирует активность NF-ĸB. Когда клетки рака предстательной железы ненадолго подвергаются воздействию α-tochopheryl сукцинат, производное витамина Е, HO-1 выражение усилено. Конечные продукты HO-1 ингибируют ядерную транслокацию NF-ĸB [92]. Эти исследования in vivo показывают, что Nrf2 отрицательно регулирует сигнальный путь NF-kB. LPS стимулирует активность связывания ДНК NF-ĸB, а уровень субъединицы p65 NF-ĸB значительно выше в ядерных экстрактах из легких Nrf2 - / -, чем у мышей WT, что указывает на отрицательную роль Nrf2 в активации NF-ĸB. Более того, фибробласты Nrf2 - / - мышиного эмбриона, обработанные LPS и TNF-α, проявляют более выраженную активацию NF-ĸB, вызванную активацией IKK и деградацией IĸB-α [60]. И клиренс респираторно-синцитиального вируса значительно снижается, тогда как активность NF-ĸB-ДНК-связывания увеличивается у мышей Nrf2 - / - по сравнению с мышами WT [93]. Приштин-индуцированный волчаночный нефрит у мышей Nrf2 - / -, ко-обработанный сульфорафаном иметь тяжелое повреждение почек и патологические изменения, а также повышенная экспрессия iNOS и активация NF-ĸB по сравнению с WT, что указывает на то, что Nrf2 улучшает волчаночный нефрит, ингибируя сигнальный путь NF-ĸB и очищая ROS [94]. NF-ĸB активность также возникает, когда клетки обрабатываются Nrf2 индуктора вместе с LPS и TNF-α. Например, синтетическое производное халькона ингибирует активацию NF-ĸB TNF-α как прямо, так и косвенно, а частично через индукцию экспрессии HO-1 в клетках эпителия кишечника человека X-29 [62]. Подавление транслокации NF-ĸB и ДНК-связывающей активности а также подавление экспрессии iNOS в гепатоцитах обнаружены, когда крысы F344 обрабатываются 3H-1,2-dithiole-3-тионом (D3T) [95]. После совместной обработки сульфорафаном и LPS индуцированная LPS экспрессия iNOS, COX-2 и TNF-α в необработанных макрофагах RN 264.7 была нарушена, предполагалось, что сульфорафан обладает противовоспалительной активностью посредством ингибирования связывания ДНК NF-ĸB [96 ]. Хотя для объяснения связи между путями Nrf2 и NF-ĸB было проведено несколько экспериментальных исследований, остаются противоречивые результаты. Сообщалось о положительных и отрицательных правилах между Nrf2 и NF-kB [97]. Обычно химиопревентивные электрофилы 3H-1,2-dithiole-3-тион, сульфорафан и тритерпеноид CDDO-Me активируют Nrf2 путем ингибирования NF-kB и его нисходящих генов [98], [99], [100]. Напротив, было показано, что несколько агентов или таких условий, как ROS, LPS, стрессовое напряжение, окисленный LDL и сигаретный дым, увеличивают активность Nrf2 и NF-kB [97]. Кроме того, исследования in vivo показали, что активность NF-kB снижается в печени, выделенной из Nrf2 - / - мышей, а активность NF-κB-связывания ниже в Nrf2 - / -, чем у мышей Nrf2 + / + [101]. Однако эндотелиальные клетки аорты человека, обработанные аденовирусным вектором Nrf2, ингибируют NF-ĸB нисходящие гены, не влияя на активность NF-ĸB [8]. Поэтому перекрестные помехи между путями Nrf2 и NF-ĸB нуждаются в дальнейшем исследовании.

Рисунок 4 Регулирующий цикл Nrf2 и NF-ĸB. Путь Nrf2 ингибирует активацию NF-ĸB, предотвращая деградацию IĸB-α и увеличивая экспрессию HO-1 и антиоксидантную защиту, которые нейтрализуют ROS и детоксифицирующие химические вещества. В результате ROS-ассоциированная активация NF-ĸB подавляется. Аналогично, транскрипция, опосредованная NF-ĸB, уменьшает активацию Nrf2 за счет уменьшения МЫ транскрипцию гена и свободный CREB-связывающий белок, конкурируя с Nrf2 для CBP. Кроме того, NF-ĸB увеличивает рекрутирование гистондезацетилазы (HDAC3) в область ARE и, следовательно, предотвращается активация транскрипции Nrf2.
Д-р Хименес Белое пальто

Активация сигнального пути Nrf2 играет важную роль в экспрессии ферментов и генов, участвующих в детоксикации реактивных окислителей, путем повышения антиоксидантной способности клеток в организме человека. Несмотря на то, что сегодня имеется много исследований, регулирующие механизмы активации Nrf2 не полностью поняты. Также была обнаружена возможная роль сигнального пути Nrf2 в лечении воспаления.

Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight

Роль Nrf2 в воспалительном Diseases

Исследования in vivo показали, что Nrf2 играет важную роль в воспалительных заболеваниях, влияющих на различные системы; они включают гастрит, колит, артрит, пневмонию, повреждение печени, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и повреждение головного мозга. В этих исследованиях Nrf2 - / - животные проявляли более серьезные симптомы воспаления и повреждения тканей, чем животные WT. Поэтому считается, что сигнальный путь Nrf2 имеет защитный эффект при воспалительных заболеваниях. Внутритрахеальная установка свиной панкреатической эластазы индуцирует хроническое обструктивное заболевание легких, особенно эмфизему. Nrf2-дефицитные мыши очень восприимчивы к эмфизема, и уменьшенной экспрессией HO-1, PrxI и гена антипротеазы SLPI происходить в альвеолярных макрофагах. Nrf2 считается ключевым регулятором в опосредованный макрофагами системы защиты от травм легких [102]. Nrf2-дефицитные мыши с эмфиземой, вызванной воздействием табачного дыма в течение 6-месяцев, показывают повышенное бронхоальвеолярное воспаление, повышенную экспрессию маркеров окислительного стресса в альвеолах и увеличение апоптоза клеток альвеолярной перегородки, что указывает на то, что Nrf2 действует против индуцированной табаком эмфиземы через повышенную экспрессию антиоксиданта гены [102], [103]. При нарушении Nrf2 воспаление дыхательных путей и астмы, вызванное аллергеном, с использованием комплекса овальбумина показывают повышенное воспаление дыхательных путей, гиперреактивность дыхательных путей, гиперплазию бокаловидных клеток и высокие уровни Th2 в бронхоальвеолярном лаваже и спленоцитах, тогда как сигнальный путь, опосредованный Nrf2, ограничивает эозинофилию дыхательных путей , гиперсекреция слизи и гиперреактивность дыхательных путей, а также индуцирование многих антиоксидантных генов, которые препятствуют развитию астмы [104]. Инъекция каррагинана в плевральную полость вызывает плеврит, а накопление 15d-PGJ2 в воспалительных клетках Nrf2 ограничивается перитонеальными макрофагами мыши. Во время ранней фазы воспаления 15d-PGJ2 активирует Nrf2 и регулирует воспалительный процесс посредством индукции HO-1 и PrxI. В исследовании также было показано, что COX-2 оказывает противовоспалительное действие на ранней стадии путем продуцирования 15d-PGJ2 [105]. Пероральное введение 1% декстрансульфата натрия в течение недели 1 индуцирует колит, связанный с гистологическими изменениями, которые включают сокращение склепов и инфильтрацию воспалительных клеток в ткани толстой кишки. Для защиты целостности кишечника при колитах Nrf2 может играть важную роль, регулируя провоспалительные цитокины и индуцируя детоксикационные ферменты фазы II [51]. В Nrf2-нокаут мышиная модель ЛПС-индуцированного легочного сепсиса, активность NF-ĸB регулирует влияние воспалительных цитокинов, таких как COX-2, IL-113, IL-6 и TNFα, которые необходимы для инициирования и стимулирования воспаления [60]. Nrf2 снижает воспалительные повреждения, регулируя эти воспалительные факторы. В этих моделях острого воспаления повышенная регуляция антиоксидантных ферментов, провоспалительных цитокинов и медиаторов по сигнальному пути Nrf2 снижает воспалительную травму у животных WT. Интересно отметить, что это также сообщалось у мышей Nrf2-нокаутом, у которых симптомы заметно усугублялись по сравнению с мышами WT. Связанные с Nrf2 воспалительные заболевания суммируются (таблица 1).

Исследование Nrf2-зависимых противовоспалительных препаратов

Итак, мы обсудили эксперименты, показывающие, что сигнальный путь Nrf2 играет регуляторную роль во многих областях воспаления, поэтому Nrf2-зависимые противовоспалительные агенты важны для лечения воспалительных заболеваний.

Растения были необычайно богатыми источниками соединений, которые активировали транскрипционный фактор Nrf2, что привело к повышению регуляции цитопротекторных генов. Недавно было проведено несколько исследований для исследования эффектов различных противовоспалительных агентов, в основном растительного происхождения. Например, куркумин является активным ингредиентом куркумы и также содержится в небольших количествах в имбире; изотиоцианаты, в частности фенилизотиоцианаты - из брокколи, сельдерея и других овощей; и антоцианы из ягод и винограда [124]. Исследования показали, что все эти агенты являются не только хорошими антиоксидантами, но также обладают мощным противовоспалительным эффектом посредством индукции Nrf2 [125], [126]. Поэтому разработка новых противовоспалительных активаторов Nrf2 из растительного экстракта вызвала большой интерес к медицинским исследованиям.

В последние годы было проведено множество экспериментов на животных для подтверждения действий этих соединений. Артесунат используется главным образом для тяжелой малярии, церебральной малярии и ревматических аутоиммунных заболеваний; он также эффективен при септических повреждениях легких. Artesunate активирует экспрессию Nrf2 и HO-1, а последняя уменьшает приток провоспалительных цитокинов и лейкоцитов в ткань для предотвращения воспаления [127]. Считается, что изовитексин, извлеченный из корпусов риса Оризы сатива, обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами; он играет защитную роль против вызванного LPS острой легочной травмы, активируя путь Nrf2 / HO-1 и ингибируя MAPK и NF-ĸB [128]. Fimasartan, недавно популярный блокатор рецепторов ангиотензина II, действующий на систему ренин-ангиотензин, снижает артериальное давление; с использованием фимасартана для лечения мышей с хирургически индуцированной односторонней обструкцией мочеточника уменьшает окислительный стресс, воспаление и фиброз путем усиления Nrf2 и антиоксидантного пути и ингибирования RAS и MAPKs [129]. Саппанон широко распространен в Юго-Восточной Азии, где он используется в качестве противогриппозного, противоаллергического и нейропротективного лекарств; он активирует Nrf2 и ингибирует NF-βB и поэтому может быть полезным при лечении заболеваний, связанных с Nrf2- и / или NF-ĸB [130]. Биксин, извлеченный из семян Bixin orellana, используется для инфекционных и воспалительных заболеваний в Мексике и Южной Америке; он уменьшает воспалительные медиаторы, утечку альвеолярных капилляров и окислительное повреждение в зависимости от Nrf2, чтобы облегчить вызванное вентиляцией повреждение легких и восстановить нормальную морфологию легких [131]. Другие растительные соединения, такие как эпигаллокатехингидрат, сульфорафан, ресвератрол, ликопин и экстракт зеленого чая, оказывают терапевтическое действие на воспалительные заболевания через сигнальный путь Nrf2 [132], [133], [134]. Недавно сообщалось, что еще один фитохимический, эридиктил, который присутствует в цитрусовых фруктах, оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие на индуцированное цисплатином повреждение почек и вызванное сепсисом острое повреждение легких, регулируя Nrf2, ингибируя NF-βB и ингибируя экспрессию цитокинов в макрофагах [135], [136]. Тем не менее, многочисленные фитохимикаты демонстрируют большие перспективы для профилактики и лечения различных заболеваний человека, а некоторые уже вошли в стадию клинических испытаний (таблица 2).

Эти растительные соединения активируют сигнальный путь Nrf2 главным образом в виде электрофильных материалов, которые модифицируют цистеиновые остатки Keap1, что приводит к связыванию свободного ядерного Nrf2 с ARE, что приводит к активации транскрипции соответствующего гена.

Сульфорафан и его влияние на рак, смертность, старение, мозг и поведение, сердечные заболевания и многое другое

Изотиоцианаты являются одними из самых важных соединений растений, которые вы можете получить в своем рационе. В этом видео Я делаю наиболее полный случай для них, которые когда-либо были сделаны. Краткий охват внимания? Перейдите в свою любимую тему, нажав на один из пунктов ниже. В полностью график ниже.

Основные разделы:

  • 00: 01: 14 - Рак и смертность
  • 00: 19: 04 - Старение
  • 00: 26: 30 - Мозг и поведение
  • 00: 38: 06 - окончательное резюме
  • 00: 40: 27 - Доза

Полная временная шкала:

  • 00: 00: 34 - Введение сульфорафана, основной фокус видео.
  • 00: 01: 14 - потребление крестоцветных овощей и снижение смертности от всех причин.
  • 00: 02: 12 - Риск рака предстательной железы.
  • 00: 02: 23 - Риск рака мочевого пузыря.
  • 00: 02: 34 - Рак легких у курильщиков.
  • 00: 02: 48 - Риск рака молочной железы.
  • 00: 03: 13 - Гипотетический: что, если у вас уже есть рак? (Интервенционный)
  • 00: 03: 35 - правдоподобный механизм вождения рак и ассоциативные данные о смертности.
  • 00: 04: 38 - Сульфорафан и рак.
  • 00: 05: 32 - свидетельства о животных сильный влияние экстракта проростков брокколи на развитие опухоли мочевого пузыря у крыс.
  • 00: 06: 06 - Влияние прямого дополнения сульфорафана у пациентов с раком предстательной железы.
  • 00: 07: 09 - Биоаккумуляция метаболитов изотиоцианата в реальной ткани молочной железы.
  • 00: 08: 32 - Ингибирование стволовых клеток рака молочной железы.
  • 00: 08: 53 - Урок истории: бразики были установлены как имеющие свойства здоровья даже в Древнем Риме.
  • 00: 09: 16 - способность сульфорафана усилить экскрецию канцерогенов (бензол, акролеин).
  • 00: 09: 51 - NRF2 в качестве генетического переключателя через элементы антиоксидантного ответа.
  • 00: 10: 10. Как активация NRF2 усиливает экспрессию канцерогена через глютатион-S-конъюгаты.
  • 00: 10: 34 - Брюссельская капуста увеличивает глутатион-S-трансферазу и уменьшает повреждение ДНК.
  • 00: 11: 20 - Проростковый напиток из брокколи увеличивает экскрецию бензола 61%.
  • 00: 13: 31 - гомогенат проростков брокколи увеличивает антиоксидантные ферменты в верхних дыхательных путях.
  • 00: 15: 45 - Распространение крестоцветных овощей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
  • 00: 16: 55 - порошок проростков брокколи повышает уровень липидов в крови и общий риск сердечных заболеваний у диабетиков типа 2.
  • 00: 19: 04 - Начало старение раздел.
  • 00: 19: 21 - обогащенная сульфорафаном диета улучшает продолжительность жизни жуков от 15 до 30% (в определенных условиях).
  • 00: 20: 34 - Важность низкого воспаления для долголетия.
  • 00: 22: 05 - Крестоцветные овощи и порошок проростков брокколи, по-видимому, уменьшают большое количество воспалительных маркеров у людей.
  • 00: 23: 40 - Среднее видео: рак, старение
  • 00: 24: 14 - Исследования мышц предполагают, что сульфорафан может улучшить адаптивную иммунную функцию в пожилом возрасте.
  • 00: 25: 18 - Сульфорафан улучшил рост волос в мышиной модели облысения. Картина в 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Начало раздела мозга и поведения.
  • 00: 27: 18 - Влияние экстракта экстракта брокколи на аутизм.
  • 00: 27: 48 - Влияние глюкорафанина на шизофрению.
  • 00: 28: 17 - начало обсуждения депрессии (правдоподобный механизм и исследования).
  • 00: 31: 21. Исследование мыши с использованием 10 различных моделей стресс-индуцированной депрессии показывает сульфорафан, аналогично эффективный как флуоксетин (Прозак).
  • 00: 32: 00 - Исследование показывает, что прямой прием глюкорафанина у мышей также эффективен при предотвращении депрессии из модели стресса социального поражения.
  • 00: 33: 01 - начало раздела нейродегенерации.
  • 00: 33: 30 - Сульфорафан и болезнь Альцгеймера.
  • 00: 33: 44 - болезнь Сульфорафана и Паркинсона.
  • 00: 33: 51 - Сульфорафан и болезнь Хунттонтона.
  • 00: 34: 13 - Сульфорафан увеличивает белки теплового шока.
  • 00: 34: 43 - Начало черепно-мозговой травмы.
  • 00: 35: 01 - Сульфорафан вводится сразу же после того, как TBI улучшает память (исследование мыши).
  • 00: 35: 55 - Сульфорафан и нейронная пластичность.
  • 00: 36: 32 - Сульфорафан улучшает обучение в модель диабета типа II у мышей.
  • 00: 37: 19 - Сульфорафан и Дюшенна мышечная дистрофия.
  • 00: 37: 44 - ингибирование миостатина в мышечных сателлитных клетках (in vitro).
  • 00: 38: 06 - краткое изложение: смертность и рак, повреждение ДНК, окислительный стресс и воспаление, экскреция бензола, сердечно-сосудистые заболевания, диабет II типа, воздействие на мозг (депрессия, аутизм, шизофрения, нейродегенерация), путь NRF2.
  • 00: 40: 27 - Мысли о вычислении дозы проростков брокколи или сульфорафана.
  • 00: 41: 01 - Анекдоты о прорастании дома.
  • 00: 43: 14 - О температуре приготовления и активности сульфорафана.
  • 00: 43: 45 - Конверсия бактерий кишечника из сульфорафана из глюкорафанина.
  • 00: 44: 24 - Дополнения улучшаются в сочетании с активной мирозиназой из овощей.
  • 00: 44: 56 - Техника приготовления и крестоцветные овощи.
  • 00: 46: 06 - изотиоцианаты в виде зотрогенов.

Выводы

В настоящее время большое количество исследований сосредоточено на роли сигнального пути Nrf2 / Keap1 / ARE при воспалении. Среди ферментов, усиленных Nrf2, HO-1 является одним из типичных ферментов, реагирующих на стрессовые реакции. HO-1 обладает заметными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. В общем, сигнальный путь Nrf2 также отрицательно регулирует цитокины, хемокиновые высвобождающие факторы, MMP и другие воспалительные медиаторы COX-2 и iNOS, которые прямо или косвенно влияют на соответствующие пути NF-kB и MAPK и другие сети, которые контролируют воспаление. Предполагается, что сигнальные пути Nrf2 и NF-ĸB взаимодействуют для регулирования транскрипции или функции бегущих белков-мишеней. Подавление или инактивация транскрипционной активности, опосредованной NF-ĸB, через Nrf2, скорее всего, происходит на ранней стадии воспаления, поскольку NF-ĸB регулирует синтез de novo массива провоспалительных медиаторов. Однако в исследовании все еще есть некоторые ограничения, например, существуют ли связи между Nrf2 и другими сигнальными путями, такими как JAK / STAT, значимость существующих активаторов Nrf2, полученных из природных источников растений при воспалении, и способы улучшения биологической активности и усиливают нацеливание этих соединений. Они требуют дополнительной проверки эксперимента.

Кроме того, сигнальный путь Nrf2 может регулировать гены 600 [163], из которых> 200 кодируют цитопротекторные белки [164], которые также связаны с воспалением, раком, нейродегенеративными заболеваниями и другими основными заболеваниями [165]. Растущие доказательства указывают на то, что сигнальный путь Nrf2 дерегулируется во многих раках, что приводит к аберрантной экспрессии Nrf2-зависимой генной батареи. Более того, воспаление играет важную роль в окислительном стресс особенно при раке. Применение нескольких активаторов Nrf2 для противодействия воспалению может привести к аберрантной экспрессии генов Nrf2 ниже по потоку, что индуцирует онкогенез и устойчивость к химио и / или радиотерапии. Поэтому могут быть разработаны высокоспецифичные активаторы Nrf2, чтобы свести к минимуму его плейотропные эффекты. Несколько активаторов Nrf2 показали значительное улучшение противовоспалительных функций в окислительном стресс заболевания. Лучший пример активатора Nrf2, одобренный FDA и широко используемый для лечения воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз (MS), представляет собой диметилфумарат. Tecfidera® (зарегистрированное название диметилфумарата Biogen) эффективно используется для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза у большого числа пациентов [152]. Однако эффективность использования активаторов Nrf2 для лечения воспалительных заболеваний требует дальнейшей проверки, чтобы избежать вредных эффектов Nrf2. Поэтому развитие терапии противовоспалительной активности, опосредованной Nrf2, может оказать значительное клиническое воздействие. Продолжающиеся исследования сигнального пути Nrf2 по всему миру посвящены разработке высокоприоритетных терапевтических агентов для контроля симптомов воспаления, а также для профилактики и лечения рака, а также нейродегенеративных и других серьезных заболеваний.

Благодарности

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

В заключение, Nrf2 ощущает уровни окислительного стресса в организме человека и в конечном итоге способствует регуляции антиоксидантных и детоксицирующих ферментов и генов. Поскольку хроническое воспаление, вызванное повышенным уровнем окислительного стресса, связано с нейродегенеративными заболеваниями, Nrf2 может играть важную роль в лечении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, среди прочих. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики и позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

Ссылка из: Sciencedirect.com

Кнопка «Зеленый звонок» H .png

Дополнительная тема Обсуждение: Освобождение боли в колене без хирургии

Боль в колене является хорошо известным симптомом, который может возникнуть из-за различных травм и / или состояний колена, включая спортивные травмы, Колено является одним из самых сложных суставов в организме человека, поскольку оно состоит из пересечения четырех костей, четырех связок, различных сухожилий, двух менисков и хрящей. По данным Американской академии семейных врачей, наиболее частыми причинами боли в коленях являются подвывих надколенника, коленный сухожилие или кость перемычки и болезнь Осгуда-Шлаттера. Хотя боль в колене, скорее всего, встречается у людей старше 60 лет, боль в колене также может возникать у детей и подростков. Боль в коленях можно лечить дома, следуя методам RICE, однако тяжелые травмы колена могут потребовать немедленной медицинской помощи, включая уход за хиропрактикой.

изображение блога мультяшного бумажного мальчика

EXTRA EXTRA | ВАЖНАЯ ТЕМА: Рекомендуемый El Paso, TX Chiropractor

***