Объяснение Nrf2: путь Keap1-Nrf2 | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Окислительный стресс описывается как повреждение клеток, вызванное свободными радикалами или неустойчивыми молекулами, которые могут в конечном итоге влиять на здоровую функцию. Человеческое тело создает свободные радикалы для нейтрализации бактерий и вирусов, однако внешние факторы, такие как кислород, загрязнение и радиация, часто могут также производить свободные радикалы. Окислительный стресс связан с многочисленными проблемами со здоровьем.

Окислительный стресс и другие стрессоры включают внутренние защитные механизмы, которые могут помочь регулировать антиоксидантную реакцию организма человека. Nrf2 - это белок, который определяет уровни окислительного стресса и позволяет клеткам защищаться от внутренних и внешних факторов. Было также продемонстрировано, что Nrf2 помогает регулировать гены, участвующие в производстве антиоксидантных ферментов и генов стресса-ответа. Цель следующей статьи - объяснить эффекты Nrf2 в раке.

Абстрактные

Путь Keap1-Nrf2 является основным регулятором цитозащитных реакций на окислительный и электрофильный стресс. Хотя пути сигнальной передачи клеток, вызванные фактором транскрипции Nrf2, предотвращают начало и прогрессирование рака в нормальных и предраковых тканях, в полностью злокачественных клетках активность Nrf2 обеспечивает преимущество роста за счет увеличения хеморезистентности к раку и увеличения роста опухолевых клеток. В этом графическом обзоре мы даем обзор пути Keap1-Nrf2 и его дисрегуляции в раковых клетках. Мы также кратко суммируем последствия конститутивной активации Nrf2 в раковых клетках и как это можно использовать при онкологической генной терапии.

Ключевые слова: Nrf2, Keap1, Рак, Антиоксидантный элемент ответа, Генная терапия

Введение

Путь Keap1-Nrf2 является основным регулятором цитопротективных ответов на эндогенные и экзогенные стрессы, вызванные реактивными кислородными видами (ROS) и электрофилами [1]. Ключевыми сигнальными белками в пути являются фактор транскрипции Nrf2 (фактор фактора эритроидного фактора 2, связанный с ядерным фактором 2), который связывается вместе с небольшими белками Maf с элементом антиоксидантного ответа (ARE) в регуляторных областях генов-мишеней и Keap1 (Kelch ECH ассоциируя белок 1), репрессорный белок, который связывается с Nrf2 и способствует его деградации ubiquitin proteasome (рис. 1). Keap1 представляет собой очень богатый цистеином белок, мышь Keap1, содержащую остатки цистеина 25 и человеческого 27, большинство из которых может быть модифицировано in vitro различными окислителями и электрофилами [2]. Три из этих остатков, C151, C273 и C288, было показано, что они играют функциональную роль, изменяя конформацию Keap1, приводящую к ядерной транслокации Nrf2 и последующей экспрессии гена-мишени [3] (рис. 1). Точный механизм, при котором модификации цистеина в Keap1 приводят к активации Nrf2, неизвестен, но две преобладающие, но не взаимоисключающие модели представляют собой (1) модель «шарнира и защелки», в которой модификации Keap1 в тиоловых остатках, находящихся в IVR Keap1 нарушить взаимодействие с Nrf2, вызывая несоосность лизиновых остатков в Nrf2, которые больше не могут быть полиубиквитинилированы и (2) модель, в которой модификация тиола вызывает диссоциацию Cul3 от Keap1 [3]. В обеих моделях модифицированный индуктором и связанный с Nrf2 Keap1 инактивируется и, как следствие, вновь синтезированные белки Nrf2 обходят Keap1 и транслоцируют в ядро, связывают с ARE и управляют экспрессией генов-мишеней Nrf2, таких как NAD (P) H хинон-оксидоредуктазу 1 (NQO1), гемоксигеназу 1 (HMOX1), глутамат-цистеин-лигазу (GCL) и трансферазы глутатиона S (GST) (фиг. 2). В дополнение к модификациям тиолов Keap1, приводящих к индукции гена-мишени Nrf2, белки, такие как p21 и p62, могут связываться с Nrf2 или Keap1, тем самым нарушая взаимодействие между Nrf2 и Keap1 [1], [3] (рис. 3).

Рис. 1. Структуры Nrf2 и Keap1 и код цистеина. (A) Nrf2 состоит из аминокислот 589 и имеет шесть эволюционно высококонсервативных доменов Neh1-6. Neh1 содержит мотив bZip, основную область - структуру лейциновой молнии (L-Zip), где основная область отвечает за распознавание ДНК, а L-Zip обеспечивает димеризацию небольшими белками Maf. Neh6 функционирует как гранат, чтобы опосредовать деградацию Nrf2 в ядре. Neh4 и 5 являются доменами трансактивации. Neh2 содержит ETGE и DLG-мотивы, которые необходимы для взаимодействия с Keap1, и гидрофильная область лизиновых остатков (7 K), которые необходимы для зависимого от Keap1 полиубиквитинирования и деградации Nrf2. (B) Keap1 состоит из аминокислотных остатков 624 и имеет пять доменов. Два моста взаимодействия белка и белка, домен BTB и домен Kelch разделены промежуточной областью (IVR). Область BTB вместе с N-концевой частью IVR опосредует гомодимеризацию Keap1 и связывание с Cullin3 (Cul3). Кельхский домен и С-концевая область опосредуют взаимодействие с Neh2. (C) Nrf2 взаимодействует с двумя молекулами Keap1 через свои Neh2 ETGE и DLG-мотивы. И ETGE, и DLG привязаны к подобным сайтам на нижней поверхности моста Keap1 Kelch. (D) Keap1 богат остатками цистеина, с цистеинами 27 в человеческом белке. Некоторые из этих цистеинов расположены вблизи основных остатков и поэтому являются прекрасными мишенями для электрофилов и окислителей. Схема модификации цистеиновых остатков электрофилами известна как код цистеина. В гипотезе о цистеиновом коде предлагается, чтобы структурно различные активаторы Nrf2 влияли на различные цистеины Keap1. Модификации цистеина приводят к конформационным изменениям в Keap1, нарушающем взаимодействие между доменами Nrf2 DLG и Keap1 Kelch, что препятствует полиубиквитинизации Nrf2. Было показано функциональное значение Cys151, Cys273 и Cys288, поскольку Cys273 и Cys288 необходимы для подавления Nrf2 и Cys151 для активации Nrf2 индукторами [1], [3].
Рис. 2. Канальный путь Nrf2-Keap1. (A и B) в базисных условиях, две молекулы Keap1 связываются с Nrf2, а Nrf2 полиубиквитилит с помощью CUL3-E3-лигазного комплекса. Эта полиубиквитиляция приводит к быстрой деградации Nrf2 протеасомой. Небольшая часть Nrf2 ускользает от ингибирующего комплекса и накапливается в ядре для опосредования базальной экспрессии ARE-зависимого гена, тем самым поддерживая клеточный гомеостаз. (C) В условиях стресса индукторы модифицируют цистеины Keap1, что приводит к ингибированию ubiquitylation Nrf2 путем диссоциации ингибирующего комплекса. (D) Согласно модели шарнира и защелки, модификация отдельных остатков цистеина Keap1 приводит к конформационным изменениям в Keap1, что приводит к отрыву мотив Nrf2 DLG от Keap1. Ubiquitination of Nrf2 нарушается, но привязка с мотивом ETGE остается. (E) В модели диссоциации Keap1-Cul3 связывание Keap1 и Cul3 нарушается в ответ на электрофилы, что приводит к выходу Nrf2 из системы ubiquitination. В обеих предложенных моделях модифицированный индуктором и связанный с Nrf2 Keap1 инактивируется и, следовательно, вновь синтезированные белки Nrf2 обходят Keap1 и транслоцируют в ядро, связывают с элементом антиоксидантного ответа (ARE) и управляют выражением Nrf2 target гены, такие как NQO1, HMOX1, GCL и GST [1], [3].
Рис. 3. Механизмы конститутивного ядерного накопления Nrf2 при раке. (A) Соматические мутации в Nrf2 или Keap1 нарушают взаимодействие этих двух белков. В Nrf2 мутации влияют на ETGE и DLG-мотивы, но в Keap1 мутации распределяются более равномерно. Кроме того, активация онкогена, такая как KrasG12D [5] или нарушение супрессоров опухолей, таких как PTEN [11], может привести к транскрипционной индукции Nrf2 и увеличению ядерного Nrf2. (B) Гиперметилирование промотора Keap1 при раке лёгких и предстательной железы приводит к уменьшению экспрессии мРНК Keap1, что увеличивает накопление ядер Nrf2 [6], [7]. (C) При семейной папиллярной почечной карциноме потеря активности фермента фумарата гидратазы приводит к накоплению фумарата и дополнительно к сукцинации остатков цистеина Keap1 (2SC). Эта посттрансляционная модификация приводит к нарушению взаимодействия Keap1-Nrf2 и накоплению ядер Nrf2 [8], [9]. (D) Накопление разрушающих белков, таких как p62 и p21, может нарушать связывание Nrf2-Keap1 и приводит к увеличению ядерного Nrf2. p62 привязывается к Keap1, перекрывая карман для привязки для Nrf2, а p21 напрямую взаимодействует с моделями DLG и ETGE Nrf2, тем самым конкурируя с Keap1 [10].

Механизмы активации и дисрегуляции Nrf2 в раке

Хотя цитозащита, обеспечиваемая активацией Nrf2, важна для химиопрофилактики рака в нормальных и предраковых тканях, в полностью злокачественных клетках активность Nrf2 обеспечивает преимущество роста за счет увеличения хеморезистентности к раку и увеличения роста опухолевых клеток [4]. Несколько механизмов, посредством которых путь сигнализации Nrf2 конститутивно активируется при различных раковых заболеваниях, были описаны: (1) соматические мутации в Keap1 или связывающем домене Keap1 Nrf2, нарушающем их взаимодействие; (2) эпигенетическое молчание выражения Keap1, приводящее к дефектной репрессии Nrf2; (3) накопление разрушающих белков, таких как p62, приводящее к диссоциации комплекса Keap1-Nrf2; (4) транскрипционной индукции Nrf2 онкогенными K-Ras, B-Raf и c-Myc; и (5) после трансляционной модификации цистеинов Keap1 путем сукцинилирования, которая возникает в семейной папиллярной почечной карциноме из-за потери активности фермента фумаратной гидратазы [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (рис. 3). Сложный избыточный белок Nrf2 вызывает повышенную экспрессию генов, участвующих в метаболизме лекарств, тем самым повышая устойчивость к химиотерапевтическим препаратам и лучевой терапии. Кроме того, высокий уровень белка Nrf2 связан с плохим прогнозом при раке [4]. Overactive Nrf2 также влияет на пролиферацию клеток, направляя глюкозу и глутамин к анаболическим путям, усиливая синтез пурина и влияя на путь пентозофосфата, чтобы способствовать пролиферации клеток [11] (рис. 4).

Рис. 4. Двойственная роль Nrf2 в опухолегенезе. В физиологических условиях для поддержания клеточного гомеостаза достаточно низких уровней ядерного Nrf2. Nrf2 ингибирует инициирование опухоли и метастазы рака, устраняя канцерогены, ROS и другие ДНК-разрушающие агенты. Во время опухолегенеза накопление повреждения ДНК приводит к конститутивной гиперактивности Nrf2, которая помогает автономным злокачественным клеткам выдерживать высокие уровни эндогенного ROS и избегать апоптоза. Настойчиво повышенные уровни ядерного Nrf2 активируют метаболические гены в дополнение к цитозащитным генам, способствующим метаболическому перепрограммированию и усиленной клеточной пролиферации. Рак с высоким уровнем Nrf2 связан с плохим прогнозом из-за радио и хеморезистентности и агрессивной пролиферации раковых клеток. Таким образом, активность Nrf2-пути защищена на ранних стадиях опухолевого генеза, но вредна на более поздних стадиях. Поэтому для профилактики рака усиление активности Nrf2 остается важным подходом, тогда как для лечения рака желательно ингибирование Nrf2 [4], [11].

Учитывая, что высокая активность Nrf2 обычно встречается в раковых клетках с неблагоприятными исходами, существует потребность в терапии для ингибирования Nrf2. К сожалению, из-за структурного сходства с некоторыми другими членами семейства bZip разработка конкретных ингибиторов Nrf2 является сложной задачей, и на сегодняшний день опубликовано лишь несколько исследований ингибирования Nrf2. При скрининге натуральных продуктов Ren et al. [12] идентифицировали противоопухолевое соединение brusatol as Nrf2 ингибитор, который усиливает химиотерапевтическую эффективность цисплатина. Кроме того, ингибиторы PI3K [11], [13] и Nrf2 siRNA [14] были использованы для ингибирования Nrf2 в раковых клетках. Недавно мы использовали альтернативный подход, известный как генная терапия рака суицида, для нацеливания раковых клеток с высоким уровнем Nrf2. Лентивирусные векторы, переносимые Nrf2 [15], содержащие тимидинкиназу (TK), переносят в раковые клетки с высокой активностью ARE и клетки обрабатывают пролекарством, ганцикловиром (GCV). GCV метаболизируется в GCV-монофосфат, который далее фосфорилируется клеточными киназами в токсичную трифосфатную форму [16] (рис. 5). Это ведет к эффективный убийство не только ТЗ, содержащей опухоль клетки, но и соседние ячейки из-за эффекта наблюдателя [17]. Регулируемая TRE-терапия TK / GCV может быть дополнительно усилена с помощью сочетая химиотерапевтический агент рака доксорубицин с обработкой [16], поддерживая представление о том, что этот подход может быть полезен в конъюнкции с традиционной терапией.

Рис. 5. Генетическая терапия суицида. Конкретное ядерное накопление Nrf2 в раковых клетках может быть использовано с использованием вирусного вектора, управляемого Nrf2, для генной терапии рака суицида [16]. В этом подходе лентивирусный вектор (LV), экспрессирующий тимидинкиназу (ТК) при минимальном промоторе SV40 с четырьмя AREs, трансдуцируют в клетки аденокарциномы легких. Высокие ядерные уровни Nrf2 приводят к устойчивой экспрессии TK посредством связывания Nrf2. Затем клетки обрабатывают пролекарством, ганцикловиром (GCV), который фосфорилируется ТЗ. Трифосфорилированный GCV нарушает синтез ДНК и приводит к эффективному уничтожению не только TK-содержащих опухолевых клеток, но и соседних клеток из-за эффекта наблюдателя.
Д-р Хименес Белое пальто

Nrf2 является основным регулятором, который запускает производство мощных антиоксидантов в организме человека, которые помогают устранить окислительный стресс. Различные антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза или СОД, глутатион и каталаза, также активируются через путь Nrf2. Кроме того, некоторые фитохимические вещества, такие как куркума, ашваганда, бакопа, зеленый чай и расторопша, активируют Nrf2. Исследования показали, что Активация Nrf2 может естественным образом повысить клеточную защиту и восстановить баланс организма человека.

Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight

Сульфорафан и его влияние на рак, смертность, старение, мозг и поведение, сердечные заболевания и многое другое

Изотиоцианаты являются одними из самых важных соединений растений, которые вы можете получить в своем рационе. В этом видео Я делаю наиболее полный случай для них, которые когда-либо были сделаны. Краткий охват внимания? Перейдите в свою любимую тему, нажав на один из пунктов ниже. В полностью график ниже.

Основные разделы:

  • 00: 01: 14 - Рак и смертность
  • 00: 19: 04 - Старение
  • 00: 26: 30 - Мозг и поведение
  • 00: 38: 06 - окончательное резюме
  • 00: 40: 27 - Доза

Полная временная шкала:

  • 00: 00: 34 - Введение сульфорафана, основной фокус видео.
  • 00: 01: 14 - потребление крестоцветных овощей и снижение смертности от всех причин.
  • 00: 02: 12 - Риск рака предстательной железы.
  • 00: 02: 23 - Риск рака мочевого пузыря.
  • 00: 02: 34 - Рак легких у курильщиков.
  • 00: 02: 48 - Риск рака молочной железы.
  • 00: 03: 13 - Гипотетический: что, если у вас уже есть рак? (Интервенционный)
  • 00: 03: 35 - правдоподобный механизм вождения рак и ассоциативные данные о смертности.
  • 00: 04: 38 - Сульфорафан и рак.
  • 00: 05: 32 - свидетельства о животных сильный влияние экстракта проростков брокколи на развитие опухоли мочевого пузыря у крыс.
  • 00: 06: 06 - Влияние прямого дополнения сульфорафана у пациентов с раком предстательной железы.
  • 00: 07: 09 - Биоаккумуляция метаболитов изотиоцианата в реальной ткани молочной железы.
  • 00: 08: 32 - Ингибирование стволовых клеток рака молочной железы.
  • 00: 08: 53 - Урок истории: бразики были установлены как имеющие свойства здоровья даже в Древнем Риме.
  • 00: 09: 16 - способность сульфорафана усилить экскрецию канцерогенов (бензол, акролеин).
  • 00: 09: 51 - NRF2 в качестве генетического переключателя через элементы антиоксидантного ответа.
  • 00: 10: 10. Как активация NRF2 усиливает экспрессию канцерогена через глютатион-S-конъюгаты.
  • 00: 10: 34 - Брюссельская капуста увеличивает глутатион-S-трансферазу и уменьшает повреждение ДНК.
  • 00: 11: 20 - Проростковый напиток из брокколи увеличивает экскрецию бензола 61%.
  • 00: 13: 31 - гомогенат проростков брокколи увеличивает антиоксидантные ферменты в верхних дыхательных путях.
  • 00: 15: 45 - Распространение крестоцветных овощей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
  • 00: 16: 55 - порошок проростков брокколи повышает уровень липидов в крови и общий риск сердечных заболеваний у диабетиков типа 2.
  • 00: 19: 04 - Начало старение раздел.
  • 00: 19: 21 - обогащенная сульфорафаном диета улучшает продолжительность жизни жуков от 15 до 30% (в определенных условиях).
  • 00: 20: 34 - Важность низкого воспаления для долголетия.
  • 00: 22: 05 - Крестоцветные овощи и порошок проростков брокколи, по-видимому, уменьшают большое количество воспалительных маркеров у людей.
  • 00: 23: 40 - Среднее видео: рак, старение
  • 00: 24: 14 - Исследования мышц предполагают, что сульфорафан может улучшить адаптивную иммунную функцию в пожилом возрасте.
  • 00: 25: 18 - Сульфорафан улучшил рост волос в мышиной модели облысения. Картина в 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Начало раздела мозга и поведения.
  • 00: 27: 18 - Влияние экстракта экстракта брокколи на аутизм.
  • 00: 27: 48 - Влияние глюкорафанина на шизофрению.
  • 00: 28: 17 - начало обсуждения депрессии (правдоподобный механизм и исследования).
  • 00: 31: 21. Исследование мыши с использованием 10 различных моделей стресс-индуцированной депрессии показывает сульфорафан, аналогично эффективный как флуоксетин (Прозак).
  • 00: 32: 00 - Исследование показывает, что прямой прием глюкорафанина у мышей также эффективен при предотвращении депрессии из модели стресса социального поражения.
  • 00: 33: 01 - начало раздела нейродегенерации.
  • 00: 33: 30 - Сульфорафан и болезнь Альцгеймера.
  • 00: 33: 44 - болезнь Сульфорафана и Паркинсона.
  • 00: 33: 51 - Сульфорафан и болезнь Хунттонтона.
  • 00: 34: 13 - Сульфорафан увеличивает белки теплового шока.
  • 00: 34: 43 - Начало черепно-мозговой травмы.
  • 00: 35: 01 - Сульфорафан вводится сразу же после того, как TBI улучшает память (исследование мыши).
  • 00: 35: 55 - Сульфорафан и нейронная пластичность.
  • 00: 36: 32 - Сульфорафан улучшает обучение в модель диабета типа II у мышей.
  • 00: 37: 19 - Сульфорафан и Дюшенна мышечная дистрофия.
  • 00: 37: 44 - ингибирование миостатина в мышечных сателлитных клетках (in vitro).
  • 00: 38: 06 - краткое изложение: смертность и рак, повреждение ДНК, окислительный стресс и воспаление, экскреция бензола, сердечно-сосудистые заболевания, диабет II типа, воздействие на мозг (депрессия, аутизм, шизофрения, нейродегенерация), путь NRF2.
  • 00: 40: 27 - Мысли о вычислении дозы проростков брокколи или сульфорафана.
  • 00: 41: 01 - Анекдоты о прорастании дома.
  • 00: 43: 14 - О температуре приготовления и активности сульфорафана.
  • 00: 43: 45 - Конверсия бактерий кишечника из сульфорафана из глюкорафанина.
  • 00: 44: 24 - Дополнения улучшаются в сочетании с активной мирозиназой из овощей.
  • 00: 44: 56 - Техника приготовления и крестоцветные овощи.
  • 00: 46: 06 - изотиоцианаты в виде зотрогенов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Академией Финляндии, Фондом Сигрида Юселиуса и Финскими организациями рака.

В заключение, ядерный фактор (2-подобный 2), похожий на эритроид, также известный как NFE2L2 или Nrf2, представляет собой белок, который увеличивает производство антиоксидантов, которые защищают организм человека от окислительного стресса. Как описано выше, стимуляция пути Nrf2 Он бытие Исследования для лечения заболеваний, вызванных окислительным стрессом, в том числе ОТМэ. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики и позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

Ссылка из: Sciencedirect.com

Кнопка «Зеленый звонок» H .png

Дополнительная тема Обсуждение: Освобождение боли в колене без хирургии

Боль в колене является хорошо известным симптомом, который может возникнуть из-за различных травм и / или состояний колена, включая спортивные травмы, Колено является одним из самых сложных суставов в организме человека, поскольку оно состоит из пересечения четырех костей, четырех связок, различных сухожилий, двух менисков и хрящей. По данным Американской академии семейных врачей, наиболее частыми причинами боли в коленях являются подвывих надколенника, коленный сухожилие или кость перемычки и болезнь Осгуда-Шлаттера. Хотя боль в колене, скорее всего, встречается у людей старше 60 лет, боль в колене также может возникать у детей и подростков. Боль в коленях можно лечить дома, следуя методам RICE, однако тяжелые травмы колена могут потребовать немедленной медицинской помощи, включая уход за хиропрактикой.

изображение блога мультяшного бумажного мальчика

EXTRA EXTRA | ВАЖНАЯ ТЕМА: Рекомендуемый El Paso, TX Chiropractor

***