Связь между воспалением и депрессией | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Связь между воспалением и депрессией

Одна стандартная гипотеза депрессии заключается в том, что у индивидуумов, страдающих депрессией, есть недостаток в моноаминовых рецепторах в организме, что, в свою очередь, приводит к снижению уровней нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ноорфинефрин, в головном мозге. Но растущие данные подтверждают, что по крайней мере некоторые виды депрессии также могут быть связаны с продолжающимся низкосортным воспалением в организме.

Предыдущие исследования связывают депрессию с более высоким уровнем воспалительных маркеров по сравнению с людьми, которые не подавлены. Когда людям дают провоспалительные цитокины, они сообщают о том, что испытывают больше симптомов депрессии и тревоги. Хронически высокие уровни воспаления из-за проблем со здоровьем, включая хронические болевые состояния, также связаны с высокими показателями депрессии. Даже мозговая визуализация пациентов с депрессией показывает, что их сканирование мозга улучшает нейровоспламенение. Если ваше тело находится в воспалительном состоянии, отбиваясь от простуды или гриппа, вы можете испытывать симптомы, совпадающие с депрессией, включая прерывистый сон, подавленное настроение, усталость, туманность и нарушение концентрации.

Новое исследование, опубликованное в Journal of Clinical Psychiatry, подтверждает предположение, что увеличение воспаления может сыграть роль в депрессии. В огромном исследовании были проанализированы данные людей 14,275, которые были опрошены между 2007 и 2012, используя вопросник для пациентов, или PHQ-9, для показа депрессии и взяли образцы крови. Они обнаружили, что люди, у которых была депрессия, имели 46 процент более высоких уровней С-реактивного белка или CRP, маркера воспалительных заболеваний, в собственных образцах крови. Исследовательское исследование только способно установить связь между воспалением и депрессией, но не обусловлено, хотя оно подтверждает связь депрессии с высоким уровнем воспаления, измеряемой с помощью CRP.

Теория о том, что депрессия может рассматриваться как психонейроиммунологическое расстройство, также может помочь объяснить, почему попытки уменьшить хроническое воспаление в организме также усиливают и помогают предотвратить депрессию. Цель следующей статьи - продемонстрировать, а также тщательно обсудить роль воспаления в депрессии. Кроме того, в статье описывается эволюционный императив современной цели лечения, включая обсуждение фитоканнабиноидов и их связь с различными проблемами со здоровьем, в том числе хронической боли симптомы.

Роль воспаления в депрессии: от эволюционного императива к современной цели лечения

Абстрактные

Перекрестные помехи между воспалительными путями и нейросхемами в головном мозге могут приводить к поведенческим реакциям, таким как избегание и тревога, которые, вероятно, предоставили ранним людям эволюционное преимущество в их взаимодействии с патогенами и хищниками. Однако в наше время такие взаимодействия между воспалением и мозгом, по-видимому, приводят к развитию депрессии и могут способствовать невосприимчивости к существующим антидепрессантам. Недавние данные выявили механизмы, с помощью которых врожденные и адаптивные иммунные системы взаимодействуют с нейротрансмиттерами и нейросхемами, чтобы влиять на риск депрессии. Здесь мы подробно изложим наше нынешнее понимание этих путей и обсудим терапевтический потенциал нацеливания иммунной системы на лечение депрессии.

Введение

Депрессия - это разрушительное расстройство, поражающее до 10% взрослого населения в Соединенных Штатах и ​​представляющее одну из ведущих причин инвалидности во всем мире1. Несмотря на то, что доступны эффективные методы лечения, примерно треть всех пациентов с депрессией не реагируют на обычные антидепрессивные терапии 2, что также способствует глобальному бремени болезни. Соответственно, существует настоятельная потребность в новых концептуальных рамках для понимания развития депрессии для разработки лучших методов лечения. В этом обзоре мы излагаем новые данные, указывающие на иммунную систему - и, в частности, на воспалительную реакцию - как потенциально важный вклад в патофизиологию депрессии. Сначала мы рассмотрим происхождение этого понятия с эволюционной точки зрения, исследуя преимущества депрессивного поведения в контексте иммунных реакций хозяина на патогены, хищники и конспецифики в условиях предков. Затем анализируется ключевая роль психосоциального стресса в современном мире, подчеркивая активацию воспаления и торговлю иммунными клетками как новые механизмы, посредством которых воспалительные сигналы, вызванные стрессом, могут передаваться в мозг. Нейротрансмиттеры и нейросхемы, которые являются мишенями воспалительного ответа, также изучаются с последующим анализом мозговых иммунных взаимодействий как факторов риска и устойчивости к депрессии. Наконец, эти взаимодействия обсуждаются как основа для новой эры терапевтических препаратов, которые нацелены на иммунную систему для лечения депрессии, с упором на то, как иммунологические биомаркеры могут использоваться для персонализации ухода.

Эволюционная перспектива

Данные людей и лабораторных животных дают убедительные доказательства того, что нейроциркулятор и иммунитет, связанные с напряжением, образуют интегрированную систему, которая развивается для защиты организмов от широкого спектра экологических угроз. Например, в контексте лабораторного стрессора, который влечет за собой выступление речи на оценочную группу предполагаемых «поведенческих экспертов», испытуемые испытывают классический ответ «борьба или полет», характеризующийся увеличением частоты сердечных сокращений и артериального давления, а также в кортизоле и катехоламинов. Но что-то еще происходит внутри тела, что требует более глубокого объяснения. Стрессор активирует ключевые воспалительные пути в мононуклеарных клетках периферической крови, включая активацию фактора фактора транскрипции-κB (NF-κB) и приводит к заметному увеличению циркулирующих уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL- 6) 3,4. По сути, организм монтирует иммунный ответ не против патогена, а против угрозы самооценке субъекта. Более того, люди с высоким риском развития депрессии (например, те, кто испытал травму ранней жизни) демонстрируют повышенные воспалительные реакции на такие лабораторные стрессоры по сравнению с лицами с низким риском 3. Кроме того, чем больше воспалительная реакция на психосоциальный стресс, тем более вероятным является развитие депрессии в последующие месяцы5. Два вопроса сразу же появляются: почему стимул, лишенный какого-либо патогена, вызывает воспалительную реакцию, и почему этот ответ способствует развитию депрессии?

Защита и депрессия

Никакой последовательный ответ на эти вопросы не является очевидным, если иммунитет рассматривается как просто другая физиологическая система в организме. Однако, если смотреть против обратного хода миллионов лет совместной эволюции между млекопитающими и миром микроорганизмов и паразитов, то воспалительное смещение человека, вызванное лабораторными стрессорами и отраженное в связи между иммунной активацией и депрессией, не только делает неизбежным адаптивным но также обеспечивает понимание парадокса в глубине самого сердца депрессии; а именно, почему генетические аллели, которые наиболее часто ассоциируются с депрессией, столь распространенной в современном генофонде 6 (фиг. 1)

Рис-1-Эволюционная-Наследство-оф-ан-воспалительно-Bias.png
Рисунок 1: Эволюционное наследие воспалительного уклона. Раннее эволюционное давление, вызванное взаимодействием человека с патогенами, хищниками и человеческими конспецификами (такими как соперники), приводило к воспалительному уклону, который включал комплексный набор иммунологических и поведенческих реакций, которые сохраняли энергию для борьбы с инфекцией и исцеляющими ранами, сохраняя при этом бдительность против атаки. Считается, что это воспалительное уклонение было проведено во время большей части человеческой эволюции путем воздействия минимально патогенных, толерогенных организмов в традиционных (то есть сельских) средах, которые порождали иммунологические ответы, характеризующиеся индукцией регуляторных клеток T (TReg), регуляторных B (BREG) и иммунорегуляторные макрофаги M2, а также продуцирование противовоспалительных цитокинов interleukin-10 (IL-10) и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ). В наше время дезинфицированные городские среды более развитых обществ изобилуют психологическими проблемами, но в целом не имеют типов инфекционных проблем, которые были первичными источниками заболеваемости и смертности в большинстве случаев человеческой эволюции. В отсутствие традиционных иммунологических проверок и противовесов психологические проблемы современного мира провоцируют предковые иммунологические и поведенческие репертуары, которые представляют собой определенную ответственность, такие как высокие показатели различных связанных с воспалением расстройств, включая депрессию.

Большинство адаптивных теорий депрессии сосредоточены на потенциальных преимуществах депрессивных симптомов для отношений с другими людьми 7. Тем не менее, последние модели сдвинули фокус от отношений с людьми, к отношениям - как вредным, так и полезным - с патогенами6,8. Эти теории, которые поддерживаются сходящимися доказательствами (BOX 1), утверждают, что современные люди унаследовали геномную предрасположенность к воспалению, потому что этот ответ - и депрессивные симптомы, которые он продвигает, - повышают выживаемость и размножение хозяев в высокопатогенных средах, в которых люди эволюционировали6 , С этой теоретической точки зрения по крайней мере часть уязвимости человека к депрессии возникла из поведенческого репертуара, часто называемого «поведением по болезни», что способствовало выживанию хозяина перед лицом инфекции. Действительно, было выдвинуто предположение, что социальное избегание и анхедония, характерные для депрессии, служат для шунтирования энергетических ресурсов для борьбы с инфекцией и заживлением ран, тогда как гиперчувствительность, характерная для тревожных расстройств, обычно сопутствующих депрессии, подрывает защиту от атак и последующего воздействия возбудителя6,9. Даже психологический стресс можно понять из этой теоретической точки зрения, учитывая, что подавляющее большинство стрессоров, с которыми сталкивались млекопитающие в течение эволюционного времени, сводилось к рискам, присущим охоте, охотящимся или конкурирующим за репродуктивный доступ или статус. Во всех этих обстоятельствах риск заражения патогенами и последующая смерть от инфекции были значительно увеличены в результате ранения. В условиях предков связь между восприятием стресса и риском последующего ранения была достаточно надежной, чтобы эволюция способствовала развитию организмов, которые ранее активировали воспалительные системы в ответ на широкий спектр экологических угроз и проблем (включая психосоциальные стрессоры), даже если эта активация часто была «ложная тревога» (REF. 6).

Гипотеза депрессии у пациентов с патогенами

Несколько доказательств подтверждают мнение о том, что эволюция и постоянство аллергических реакций депрессии и депрессивных симптомов в популяциях людей основаны на их значимости для «защиты хозяина возбудителя». Эти данные включают:

  • До недавнего времени приблизительно 50% людей умерло от инфекционных причин до взрослой жизни, тем самым обеспечивая сильное избирательное давление для генетических аллелей, которые усиливают защиту хозяев124.
  • В результате сильного избирательного давления микробные взаимодействия были основным фактором эволюции человека125.
  • Образцы воспалительной активации, связанные с депрессией, способствуют выживанию в высокопатогенных средах, в то же время увеличивая смертность в санитарных условиях, общих в развитом мире126.
  • Лучшие реплицируемые аллели риска для депрессии имеют провоспалительные и / или антипатогенные защитные эффекты или были вовлечены в социальное поведение, которое, вероятно, уменьшит экспозицию возбудителя6.
  • Факторы риска для окружающей среды для развития депрессии (то есть психосоциального стресса, невзгоды на ранней стадии жизни, ожирения и переработанной пищевой диеты) являются равномерно провоспалительными 13.
  • Воздействие провоспалительных цитокинов вызывает синдром болезни с симптомами, которые значительно перекрываются с теми, которые наблюдаются при депрессии, и которые могут быть улучшены при лечении антидепрессантами 23. Кроме того, начало депрессии часто ошибочно принимается с развитием болезни, и симптомы
  • связанные с инфекциями, часто ошибочно принимают начало депрессии127.
  • При хроническом воздействии цитокинов возникает комбинация отмены и / или сохранения энергии, беспокойства и / или поведения гиперчувствительности и эмоций, которые обычно сосуществуют в депрессии6,9.
  • Симптомы, разделяемые депрессией и поведением, такие как гипертермия и доступность железа, которые не имеют какой-либо мыслимой социальной ценности, обладают мощными анти-патогенными эффектами6.

Гипотеза депрессии в отношении возбудителя возбудителя может также дать представление о двукратном увеличении депрессии у женщин по сравнению с мужчинами, особенно во время репродуктивных лет10. Недавние данные показывают, что женщины более чувствительны к поведенческим эффектам воспаления, демонстрируя больший рост депрессивного настроения, чем мужчины после воздействия эндотоксина, несмотря на аналогичную величину в цитокине (IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF)). 11. Женщины также демонстрируют большую вероятность, чем мужчины, для развития депрессии в ответ на стандартизированные дозы интерферона-α (IFNα) 12. Будучи более чувствительными к индуцированным воспалением депрессивным симптомам, женщины, возможно, выиграли от защиты, обеспечиваемой этими симптомами, в плане борьбы с инфекцией, заживления ран и предотвращения последующего воздействия патогенов. Учитывая потенциально негативное влияние воспаления на успех репродукции (например, за счет снижения фертильности и ухудшения лактации), увеличение депрессивных симптомов у женщин в течение эволюционного времени может дать женщинам репродуктивного возраста преимущество в борьбе с патогенами и их предотвращении воспаление, с повышенными депрессивными расстройствами, являющимися конечным компромиссом в наше время.

Современное преувеличение воспалительного смещения

Распространенность аутоиммунных, аллергических и воспалительных заболеваний заметно увеличилась за последние 100 лет, и темпы этих состояний следуют аналогичной восходящей траектории в обществах, переход от традиционных (то есть сельских) к современным (то есть городским) образом жизни13 , Увеличение доказательств свидетельствует о том, что эта картина широко распространенной иммунной дисрегуляции может быть результатом сбоев в наших взаимоотношениях и / или контакта с различными со-развитыми, нелетальными иммунорегуляторными микроорганизмами и паразитами, особенно комменсалами и симбиотиками в микробиотах кишечника, кожи и полости носа и полости рта, которые были повсеместными в естественных средах, в которых люди эволюционировали14. Хотя эти организмы (часто называемые «старыми друзьями») широко распространены, имеют тенденцию уменьшать воспаление и подавлять эффекторные иммунные клетки посредством индукции IL-10 и трансформирующего фактора роста β (TGFβ), одновременно способствуя развитию анти- популяции воспалительных иммунных клеток, такие как альтернативно активированные (также называемые «M2») макрофаги и регуляторные клетки T (TReg) и регуляторные B-клетки 13,14 (фиг. 1). Из-за различных культурных изменений, включая потерю микробного разнообразия с появлением практики санитарии, современным людям в настоящее время не хватает этого иммунорегуляторного материала, особенно в младенчестве и детстве. Следовательно, мы оказываемся в состоянии усугубленного воспалительного уклона с особыми условиями, поражающими любого данного человека в значительной степени результатом генетической предрасположенности и экологического (например, психосоциального) воздействия 13,14, в конечном счете учитывающего высокую сопутствующую заболеваемость между депрессией и аутоиммунным , аллергические и воспалительные расстройства13,15.

Воспаление и депрессия

Данные, подтверждающие роль воспаления в депрессии, обширны и включают результаты, которые охватывают экспериментальные парадигмы. Пациенты с основным депрессивным расстройством проявляют все кардинальные особенности воспалительного ответа, включая повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов и их рецепторов и повышенный уровень реагентов острой фазы, хемокинов и растворимых молекул адгезии в периферической крови и цереброспинальной жидкости (CSF) 16,17. Также были описаны описания экспрессии генов периферической крови, согласующиеся с провоспалительным фенотипом макрофагов M1 и над-представлением IL-6, IL-8 и сигнальных путей, индуцированных ИФН I типа, 18-20. Кроме того, повышенная экспрессия множества врожденных иммунных генов и белков, включая IL-1β, IL-6, TNF, Toll-подобный рецептор 3 (TLR3) и TLR4, была обнаружена в посмертных образцах головного мозга у жертв самоубийства, что имела депрессия16,18,19,21. Мета-анализы литературы заключают, что периферическая кровь IL-1β, IL-6, TNF и C-реактивный белок (CRP) являются наиболее надежными биомаркерами воспаления у пациентов с депрессией16. Полиморфизмы в генах воспалительных цитокинов, включая кодирующие IL-1β, TNF и CRP, также были связаны с депрессией и ее ответом на лечение22. Более того, другие гены, вовлеченные в депрессию, полученные из метаанализов исследований ассоциации генома, были связаны с иммунным ответом и ответом на патогены, включая TNF6 (BOX 1). Введение воспалительных цитокинов (например, IFNα) или их индукторов (например, эндотоксин или тифозная вакцинация), в противном случае не страдающие депрессией индивидуумы вызывают симптомы депрессии23-26. Кроме того, было показано, что блокада цитокинов, таких как TNF, или компонентов воспалительного сигнального пути, таких как циклооксигеназа 2, уменьшает депрессивные симптомы у пациентов с медицинскими заболеваниями, включая ревматоидный артрит, псориаз и рак, а также у пациентов с крупными депрессивное расстройство27-29.

По мере созревания поля становится все более очевидным, что воспалительные маркеры повышаются не только в подгруппе пациентов с депрессией 30,31, но и у пациентов с другими нейропсихиатрическими расстройствами, включая тревожные расстройства и шизофрению32,33. Более того, как описано ниже, может быть более точно охарактеризовать влияние воспаления на поведение как связанное не полностью с депрессией, но с конкретными размерами симптомов в диагнозах, которые согласуются с рамками исследовательских доменных критериев, выдвинутыми Национальным институтом психического здоровья (Департамент здравоохранения и социальных служб США). Эти симптомы, включая положительные и отрицательные валентные системы, связаны с измененной мотивацией и двигательной активностью (анхедония, усталость и психомоторные нарушения) и повышенной чувствительностью к риску (тревога, возбуждение и тревога) 34. Наконец, воспаление ассоциировалось с антидепрессантом без ответа 9,32,35-37. Например, в недавнем исследовании 45% пациентов с не-ответом на обычные антидепрессанты продемонстрировали CRP> 3 мг L-1 (REF. 30), который считается показателем высокого уровня воспаления на основе широко распространенных cut-off points38. Однако следует отметить, что процент пациентов с высокими уровнями CRP может варьироваться в зависимости от исследуемой популяции, причем более высокий процент у пациентов с депрессией и резистентностью к лечению, детское плохое лечение, медицинские заболевания и метаболический синдром.

Иммунные пути, вовлеченные в депрессию

Инфламасомы: стресс в переводе

Воздействие психосоциального стресса является одним из наиболее надежных и воспроизводимых предикторов развития депрессии у людей и является основным экспериментальным путем к депрессивному поведению у лабораторных животных. Таким образом, наблюдение, что воздействие психосоциального лабораторного стрессора может активировать воспалительный ответ у людей, было крупным прорывом в увязывании воспаления с депрессией3,4. Однако важным вопросом для этой области является то, каким механизмом является стресс, переносимый на воспаление? Хотя значительное внимание уделялось стрессовым нейроэндокринным путям, в том числе оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) и симпатической нервной системы (SNS), обе из которых имеют иммуномодулирующие функции 39, недавний фокус был перенесен на воспаление, что может представляют собой важный иммунологический интерфейс между стрессом и воспалением 40 (фиг. 2). Инфламасомы представляют собой цитозольные белковые комплексы, которые образуются в миелоидных клетках в ответ на патогенные микроорганизмы и непатогенные или «стерильные» стрессоры. Сборка воспаления приводит к активации каспазы 1, которая затем расщепляет прекурсорные формы IL-1β и IL-18 в активные цитокины 41. Учитывая относительно стерильный характер психосоциального стресса, основной интерес был направлен на понимание того, как активация воспаления в депрессии может быть вызвана эндогенными связанными с повреждением молекулярными структурами (DAMP), включая АТФ, белки теплового шока (HSP), мочевую кислоту, высокую подвижность групповой ящик 1 (HMGB1) и множество молекул, связанных с окислительным стрессом. Действительно, все эти DAMP индуцируются психологическими и смешанными (то есть психологическими и физиологическими) стрессорами, используемыми в моделях депрессии на животных42; эффект, который частично опосредуется вызванным стрессом высвобождением катехоламинов 43. Более того, исследования на лабораторных животных показывают, что хронический мягкий стресс активирует воспаление NOD-, LRR- и пиринового домена 3 (NLRP3), которое хорошо известно для ответа на DAMPs44,45. Блокада NLRP3 отменяет индуцированные стрессом увеличения IL-1β в периферической крови и головном мозге, а также отменяет депрессивноподобное поведение у мышей 45. Интересно отметить, что воспалительное воспаление NLRP3 и опосредованное каспазой расщепление глюкокортикоидного рецептора могут вызывать резистентность к воздействию глюкокортикоидов, которые являются одними из наиболее мощных противовоспалительных гормонов в организме 46,47. Сопротивление, вызванное стрессом, глюкокортикоидов - это хорошо охарактеризованная биологическая аномалия у пациентов с основным депрессивным расстройством и связана с повышенным воспалением 48,49.

Рисунок 2, передающий индуцированные стрессом воспалительные сигналы | El Paso, TX Chiropractor
Рисунок 2: Передача индуцированных стрессом воспалительных сигналов в мозг. В контексте психосоциального стресса катехоламины (такие как норадреналин), выделяемые активированными клетками симпатической нервной системы, стимулируют производство костного мозга и высвобождение миелоидных клеток (например, моноцитов), которые выходят на периферию, где они сталкиваются с вызванным стрессом молекулярным образцы (DAMP), бактерии и бактериальные продукты, такие как микроорганизмы, связанные с молекулярными структурами (MAMPs), вытекшие из кишечника. Эти DAMP и MAMPs впоследствии активируют воспалительные сигнальные пути, такие как ядерный фактор-κB (NF-κB) и NOD-, LRR- и пирин-содержащий белок 3 (NLRP3). Стимуляция NLRP3, в свою очередь, активирует каспазу 1, что приводит к получению зрелого интерлейкина-1β (IL-1β) и IL-18, а также расщепление глюкокортикоидного рецептора, способствующего устойчивости к глюкокортикоиду. Активация NF-κB стимулирует высвобождение других провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF) и IL-6, которые вместе с IL-1β и IL-18 могут проникать в мозг через гуморальные и нейронные пути. Психосоциальный стресс также может привести к активации микроглии в провоспалительный фенотип M1, который высвобождает CC-хемокиновый лиганд 2 (CCL2), который, в свою очередь, привлекает активированные миелоидные клетки к мозгу через клеточный путь. Как только в мозгу активированные макрофаги могут увековечить центральные воспалительные реакции. ASC, ассоциированный с апоптозом спексоподобный белок, содержащий CARD; HMGB1, группа с высокой мобильностью 1; HSP, белок теплового шока; LPS, липополисахарид; TLR, Toll-подобный рецептор.

Поддержкой потенциальной роли воспаления NLRP3 в депрессии человека являются данные, демонстрирующие, что повышенная экспрессия NLRP3 и каспазы 1 в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с депрессией связана с повышенными концентрациями в крови IL-1β и IL-18, которые, в свою очередь, коррелируют с серьезностью депрессии19,50. Кроме того, DAMP, которые, как известно, активируют NLRP3, увеличиваются у пациентов с расстройствами настроения с примерами, включающими HSP, реактивные виды кислорода и другие маркеры окислительного стресса, такие как ксантиноксидаза, пероксиды и F2-изопростаны51-53. Наконец, возрастает интерес к потенциальной роли микробиома кишечника в регуляции настроения, который частично опосредуется воспалительными процессами 54. Действительно, непатогенные комменсальные бактерии и полученные микробные молекулярные структуры (MAMPs) в кишечнике могут протекать в периферическую циркуляцию во время стресса и активировать воспаление 55, процесс, опосредуемый SNS и катехоламинами 56 (фиг. 2). Следует отметить, что индуцированные стрессом увеличения IL-1β и IL-18 были ослаблены обработкой животных антибиотиками или нейтрализующими липополисахаридами (LPS), демонстрируя важность состава микробиома кишечника и проницаемости кишечника в вызванных стрессом воспалительных реакциях55. В совокупности эти данные подтверждают мнение о том, что воспаление может быть ключевой иммунологической точкой интеграции сигналов, вызванных стрессом, которые в конечном итоге приводят к воспалительным реакциям, связанным с депрессией.

Передача воспалительных сигналов в мозг

В дополнение к увеличению экспрессии врожденных иммунных цитокинов и TLR в посмертных образцах головного мозга у жертв суицида с депрессией свидетельствуют о микроглиальной и астрогиальной активации в нескольких областях мозга, включая лобную кору, переднюю корундовую кору (ACC) и таламус в посмертных исследованиях пациентов с депрессией были описаны57-59,60. Кроме того, хорошо контролируемое исследование нейровизуализации с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и радиоактивно меченого трассера для транслокаторного белка (TSPO), которое сверхэкспрессируется в активированных микроглиях, макрофагах и астроцитах, выявило повышенную иммунную активацию в мозге пациентов с крупными депрессивными по сравнению с контрольными субъектами61. Следует отметить, что не во всех исследованиях выявлено увеличение связывания TSPO у пациентов с депрессией, возможно, из-за эффектов лекарств и / или нехватки субъектов с повышенным воспалением 61,62. Однако данные введения эндотоксина здоровым добровольцам показывают, что радиоактивно меченные лиганды TSPO могут легко идентифицировать клеточную активацию в нескольких областях мозга после мощного периферического иммунного стимула 63.

Работа из лабораторных исследований на животных выявила несколько путей, через которые воспалительные сигналы могут передаваться с периферии в мозг (фиг. 2). Эти данные подтверждают идею о том, что воспалительные реакции в периферических тканях могут приводить к воспалению головного мозга, ведущему к депрессии. Большая часть ранней работы была сосредоточена на том, как воспалительные цитокины, которые являются относительно большими молекулами, могут пересекать гематоэнцефалический барьер (ВВВ) и влиять на функцию мозга 64. Были описаны два основных пути: «гуморальный путь», который включает прохождение цитокинов через протекающие области в ВВВ, такие как обструктивные органы, и связывание цитокинов с насыщаемыми транспортными молекулами на ВВВ; и «нейронный путь», который включает связывание цитокинов с периферическими афферентными нервными волокнами, такими как блуждающий нерв, которые, в свою очередь, стимулируют восходящие катехоламинергические волокна в головном мозге и / или переводятся обратно в центральные цитокиновые сигналы 16. Однако в последнее время внимание переключилось на третий путь, называемый «клеточным путем», который включает в себя торговлю активированными иммунными клетками, обычно моноцитами, в сосудистую сеть мозга и паренхиму. Детали этого пути были изящно расчленены в контексте поведенческих изменений у мышей, которые связаны с периферически индуцированным воспалением в печени 65. В этих исследованиях было обнаружено, что высвобождение TNF из воспаленной печени стимулирует выработку микроглиальных клеток CC-хемокинового лиганда 2 (CCL2, также известный как MCP1), который затем привлекает моноциты к мозгу65. Блокада инфильтрации моноцитов в мозг с использованием антител, специфичных для молекул адгезии P-селектина и α4-интегрина, отменила депрессивно-подобное поведение в этой модели животных 65. Следует отметить, что стимулируемые цитокинами астроциты также могут быть основными производителями хемокинов, таких как CCL2 и CXC-хемокиновый лиганд 1 (CXCL1), которые привлекают иммунные клетки к мозгу66. Клеточный путь дополнительно разъяснялся в контексте стресса социального поражения, в результате которого GFP-меченые моноциты сливались в нескольких областях мозга, связанных с обнаружением угрозы (например, миндалины) - эффект, который зависел от CCL2 и был облегчен путем мобилизации моноцитов из костного мозга в результате вызванного стрессом высвобождения катехоламинов 67,68 (фиг. 2). Следует отметить, что первоначальная активация микроглиаза во время стресса социального поражения, по-видимому, была результатом активации нейронов катехоламинами и уменьшением рождения нейронов CX3C-хемокинового лиганда 1 (CX3CL1, также известного как фракталкин), который поддерживает микроглию в состоянии покоя67,68. Интересно, что этот клеточный путь получил интригующую поддержку от посмертных анализов ткани головного мозга у пациентов с депрессией, которые совершили самоубийство, которое показало увеличенное количество периваскулярных макрофагов в сочетании с повышенной экспрессией гена аллотрансплантата 1 (AIF1, также известный как IBA1) и CCL2, которые связаны с активацией макрофагов и клеточной торговлей59.

Это свидетельство распространения периферических миелоидных клеток в мозг во время депрессии составляет некоторые из первых данных, подтверждающих наличие центрального воспалительного ответа при депрессии человека, что в первую очередь обусловлено периферическими воспалительными событиями. Более того, данные показывают, что антитела, специфичные для TNF, но не пересекающие BBB, могут блокировать стресс-индуцированную депрессию у мышей 69. Эти данные свидетельствуют о том, что периферические воспалительные реакции не только могут обеспечить важные признаки иммунологических механизмов воспаления при депрессии, но также могут служить биомаркерами и мишенями иммунной терапии для депрессии. Биореакторы белка, такие как плазменный CRP и TNF, а также иммунотерапия, нацеленная на отдельные цитокины, такие как TNF, IL-1 и IL-6, могут быть наиболее важными в этом отношении. Следует отметить, что плазменный CRP является сильным ответным предсказателем в терапии антицитокином70.

Цитокины и нейротрансмиттеры

Учитывая решающее значение нейропередачи в регуляции настроения, внимание было уделено влиянию воспаления и воспалительных цитокинов на моноамины серотонин, норадреналин и дофамин, а также на глутамат нейтрализующей аминокислоты (фиг. 3). Существует несколько путей, через которые воспалительные цитокины могут приводить к снижению синаптической доступности моноаминов, которая, как полагают, является основным механизмом в патофизиологии депрессии71. Например, было показано, что индуцирование IL-1β и TNF митоген-активированной протеинкиназы p38 (MAPK) увеличивает экспрессию и функцию обратных поглотителей для серотонина, что приводит к снижению синаптической доступности серотонинового и депрессивного поведения у лабораторных животных72 , Было также обнаружено, что за счет образования реакционноспособных видов кислорода и азота воспалительные цитокины уменьшают доступность тетрагидробиоптерина (BH4), ключевого фактора фермента в синтезе всех моноаминов, которые очень чувствительны к окислительному стрессу 73. Действительно, CSF-концентрации BH4 были отрицательно коррелированы с уровнями CSF IL-6 у пациентов, получавших воспалительный цитокин IFNα74. Кроме того, показано, что отношение фенилаланина к тирозину плазмы, косвенная мера активности BH4, коррелирует с концентрациями дофамина CSF, а также симптомами депрессии у пациентов, получавших IFNα74. Считается также, что активация фермента индоламина 2,3 -диоксигеназы (IDO) участвует в изменениях нейротрансмиттера, индуцированных цитокинами, частично путем отвлечения метаболизма триптофана (первичного аминокислотного предшественника серотонина) в кинуренин, соединение, которое может быть превращено в нейротоксический метаболит хинолиновой кислоты активированным микроглии и инфильтрационными моноцитами и макрофагами в мозге 75,76. Следует отметить, что повышенные уровни хинолиновой кислоты были обнаружены в микроглии в АКК жертв самоубийств, которые страдали от депрессии77. Хинолиновая кислота непосредственно активирует рецепторы глутамата (то есть рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA)), а также стимулирует высвобождение глутамата и блокирует обратный захват глутамата астроцитами 78. Влияние хинолиновой кислоты на глутамат сходятся с прямым воздействием провоспалительных цитокинов на метаболизм глутамата, которые включают уменьшение экспрессии обратимых насосов глутамата астроцитов и стимулирование высвобождения астроцитарного глутамата79, что в конечном итоге способствует чрезмерному глутамату как внутри синапса, так и вне его. Связывание глутамата с экстрасинаптическими NMDA-рецепторами приводит к увеличению экситотоксичности и снижению производства нейротрофического фактора мозга (BDNF) 80. BDNF способствует нейрогенезу, важной предпосылке для ответа антидепрессантов, и было показано, что он снижен IL-1β и TNF и их сигнальными путями ниже по потоку, включая NF-κB, в индуцированных стрессом моделях депрессии. 81,82. Повышенные уровни глутамата в базальных ганглиях и дорзальном ACC (dACC) - как измерено методом магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) - описаны у пациентов, получающих IFNα, а более высокие уровни глутамата коррелируют с увеличением депрессивных симптомов 83. Более поздние данные показывают, что у пациентов с депрессией повышенное воспаление, выраженное CRP> 3 мг L-1, также связано с увеличением глутамата базальных ганглиев (по сравнению с пациентами с CRP <1 мг L-1), которые коррелируют с анхедонией и снижение психомоторной скорости84. Интересно, что блокирование глутаматных рецепторов с кетамином или ингибирование активности IDO защищает мышей от LPS- или стрессового депрессивного поведения, но оставляет воспалительный ответ intact85,86. Эти результаты указывают на то, что повышенная активация глутаматных рецепторов глутаматом и / или хинолиновой кислотой может быть распространенным путем, при котором воспаление вызывает депрессивноподобное поведение, предполагая, что препараты, которые блокируют передачу сигналов глутаматного рецептора и / или активацию пути IDO и его метаболитов может иметь уникальную применимость к пациентам с депрессией и повышенным воспалением. Важно отметить, что обычные антидепрессанты действуют путем увеличения синаптической доступности моноаминов и увеличения нейрогенеза путем индукции BDNF87. Поэтому цитокины, такие как IL-1β и TNF, могут подорвать эти активности, поскольку они уменьшают синаптическую доступность моноаминов, а также уменьшают BDNF и увеличивают внеклеточный глутамат, который не является мишенью традиционной антидепрессантной терапии. Эти эффекты, вызванные цитокинами, могут объяснять наблюдения, что повышенное воспаление связано с менее надежными ответами на антидепрессанты и что у устойчивых к лечению пациентов наблюдаются повышенные воспалительные маркеры 88.

Рисунок Целевые цитокины 3 в мозге | El Paso, TX Chiropractor
Рисунок 3: Цели цитокинов в головном мозге: нейротрансмиттеры и нейросхемы. Когда-то в мозге воспалительная реакция может влиять на метаболические и молекулярные пути, влияющие на нейротрансмиттерные системы, которые могут в конечном счете влиять на нейросхемы, которые регулируют поведение, особенно поведение, связанное с уменьшенной мотивацией (анхедонией), избеганием и тревогой (тревога), которые характеризуют несколько нейропсихиатрических расстройств, включая депрессию , На молекулярном уровне провоспалительные цитокины, включая интерфероны I и II типа (IFN), интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухолей (TNF), могут снизить доступность моноаминов - серотонина (5-HT), допамина ( DA) и норадреналина (NE) - путем увеличения экспрессии и функции пресинаптических реагентов обратного захвата (транспортеров) для 5-HT, DA и NE посредством активации митоген-активированных протеинкиназ (MAPK) и путем снижения синтеза моноамина путем снижения ферментативного сопутствующие факторы, такие как тетрагидробиоптерин (BH4), который очень чувствителен к окислительному стрессу, вызванному цитокинами, и участвует в производстве оксида азота (NO) NO-синтазой (NOS). Многие цитокины, включая IFNγ, IL-1β и TNF, также могут уменьшать соответствующие предшественники моноамина путем активации фермента индоламина 2,3-диоксигеназы (IDO), который разрушает триптофан, первичный предшественник серотонина, в кинуренин. Активированная микроглия может превращать кинуренин в хинолиновую кислоту (QUIN), которая связывается с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDAR), глутаматным (Glu) рецептором и вместе с индуцированным цитокином восстановлением обратного захвата астроцитов Glu и стимуляцией астроцита Выделение Glu, частично путем индукции активных форм кислорода (ROS) и реакционноспособных видов азота (RNS), может приводить к избыточному нейротрансмиттеру нейротрансмитта нейронов. Чрезмерное Glu, особенно при связывании с экстрасинаптической NMDAR, может в свою очередь привести к снижению нейротрофического фактора мозга (BDNF) и экситотоксичности. Влияние воспаления на факторы роста, такие как BDNF в зубчатой ​​извилине гиппокампа, также может влиять на фундаментальные аспекты целостности нейронов, включая нейрогенез, долгосрочное потенцирование и дендритное прорастание, что в конечном итоге влияет на обучение и память. Влияние цитокинов на нейротрансмиттерные системы, особенно DA, может подавлять несколько аспектов мотивации вознаграждения и анхедонии в кортикостриальных схемах с участием базальных ганглиев, вентромедиальной префронтальной коры (vmPFC) и субгенной и дорзальной передней коры головного мозга (sgACC и dACC соответственно), а также активации цепи, регулирующие тревогу, возбуждение, тревогу и страх, включая миндалину, гиппокамп, dACC и insula. BH2, дигидробиоптерин; DAT, транспортер допамина; EAAT2, возбуждающий аминокислотный транспортер 2; NET, переносчик норадреналина; NF-κB, ядерный фактор-κB; SERT, серотониновый транспортер; TH, тирозингидроксилаза; TPH, триптофангидроксилазу. Авторское право 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Воздействие воспаления на нейроциркулятор

Учитывая влияние цитокинов на нейротрансмиттерные системы, которые регулируют функциональную активность нейросхем во всем мозге, неудивительно, что исследования нейровизуализации выявили изменения, вызванные цитокинами в региональной активности мозга. В соответствии с эволюционными преимуществами партнерства между мозгом и иммунной системой первичные цитокиновые мишени в ЦНС включают в себя те области мозга, которые регулируют мотивацию и двигательную активность (способствуют социальному предотвращению и энергосбережению), а также возбуждение, беспокойство и тревогу (содействие гипервигиальность и защита от атак) (фиг. 3).

Было показано, что допамин играет фундаментальную роль в мотивации и двигательной активности, а цитокины уменьшают высвобождение допамина в базальных ганглиях в сочетании с уменьшенной мотивацией на основе усилий, а также уменьшают активацию схемы вознаграждения в базальных ганглиях, в частности брюшной стриатум89-91. Воспалительные стимулы были связаны с уменьшением отзывчивости вознаграждения в полосатом теле на многих платформах нейровизуализации, демонстрируя обоснованность и воспроизводимость этих эффектов, опосредуемых цитокинами, на мозг у других лиц без депрессии, периферически назначенных IFNα, эндотоксинов или тифозной вакцинации и визуализированных ПЭТ , функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ), MRS и количественной визуализации передачи намагничивания83,89,90,92,93. Интересно отметить, что недавние исследования FMRI свидетельствуют о том, что индуцированное воспалением снижение чувствительности к положительной награде также связано с повышенной чувствительностью к аверсивным стимулам (т. Е. Отрицательным подкреплением) и сниженной отзывчивостью к новизне в основной нигре (что является еще одной богатой дофамином структурой в базальные ганглии) 93,94. Было также показано, что тифозная вакцинация активирует субгенную АКК (sgACC), область мозга, участвующую в депрессии, и уменьшает связывание sgACC с вентральной полосатой, эффект, модулированный плазмой IL-6 (REF. 26). Эти результаты МРТ недавно были распространены на пациентов с депрессией, у которых повышенный уровень СРБ в крови связан с уменьшением функциональной связности в схемах, связанных с наградами, включая вентральную полосатую полость и вентромедиальную префронтальную кору, которая, в свою очередь, опосредует связь между CRP и anhedonia95. Действительно, у пациентов с депрессией с CRP> 3 мг L-1 была небольшая, если таковая имеется, связь в схемах, связанных с наградами, измеренная с помощью МРТ, тогда как связь у пациентов с депрессией с CRP <1 мг L-1 была похожа на здоровые controls95. В совокупности эти данные подтверждают, что влияние цитокинов на мозг в целом и допаминергические пути, в частности, приводит к состоянию пониженной мотивации или андедонии, что является основным симптомом депрессии.

Исследования МРТ показали, что повышенное воспаление также связано с усилением активации нейроциркуляции, связанной с угрозой и тревожностью, включая ДАКК, а также инсулу и амигдалу 26,96,97. Следует отметить, что dACC и миндалина представляют собой регионы, которые проявляют повышенную активность у пациентов с высоким уровнем тревожности и невротизма 98, состояния, которые часто сопровождают депрессию и связаны с повышенным воспалением. Например, повышенные концентрации перорального IL-6 и растворимого рецептора TNF 2 (также известного как TNFRSF1B) в ответ на стрессор, выражающий публичные высказывания, были в значительной степени коррелированы с ответом dACC на задачу социального отклонения97. Кроме того, повышенная устная экспрессия IL-6 в ответ на стресс-фактор социальной оценки была в значительной степени коррелирована с активацией миндалевидной железы, причем субъекты, у которых были самые высокие ответы IL-6 на стресс, демонстрирующие наибольшую связь в рамках схемы угроз, включая миндалину и дорсомедиальной префронтальной коры, измеренной с помощью fMRI99. Интересно, что эти данные согласуются с распространением моноцитов на миндалину во время стресса социального поражения у мышей 68.

Риск и устойчивость

Повышенное воспаление и риск депрессии

В соответствии с новым признанием того, что воспаление может вызвать депрессию в определенных подгруппах индивидуумов, эпидемиологические исследования на крупных образцах сообщества, а также более мелкие образцы пациентов с физическими недостатками продемонстрировали, что повышенное воспаление служит фактором риска для будущего развития депрессии. Например, было обнаружено, что повышенные концентрации CRP в периферической крови и IL-6 достоверно предсказывают депрессивные симптомы после 12 лет наблюдения в исследовании Whitehall II над лицами 3,000, тогда как между наличием депрессивных симптомов и последующим анализом крови и уровни IL-6100. Аналогичные результаты были представлены в английском продольном исследовании старения, в котором CRP> 3 мг L-1 предсказал депрессивные симптомы, а не наоборот 101. Следует отметить, однако, что некоторые исследования не обнаружили продольной зависимости между депрессией и воспалением, а другие обнаружили, что депрессия приводит к увеличению воспаления 102. Было также показано, что другие факторы, которые, как известно, связаны с повышенным периферическим воспалением, включая травмы детства и взрослых, также свидетельствуют о более высоком риске развития депрессии103,104.

Как генетические, так и эпигенетические механизмы могут объяснить, почему детские или взрослые травмы могут способствовать преувеличенному или стойкому воспалению и, в конечном счете, депрессии. Например, полиморфизмы в CRP были связаны не только с увеличением концентрации CRP в периферической крови, но и с симптомами посттравматического стрессового расстройства, особенно повышенного возбуждения, у лиц, подвергшихся гражданской травме32. Было обнаружено, что взаимодействие генов и окружающей среды влияет на тяжесть депрессии в ответ на хронический межличностный стресс: у людей, несущих полиморфизмы в IL1B, которые связаны с более высокой экспрессией периферического IL-1β, проявляются более серьезные депрессивные симптомы в контексте межличностного стресса, чем у людей без IL1B аллель риска105. Аналогичным образом, мыши, у которых лейкоциты периферической крови продуцировали высокие концентрации LPS-индуцированного IL-6 ex vivo до воздействия стресса, показали снижение социального исследования после стресса социального поражения, тогда как мыши, которые продуцировали низкие уровни IL-6 до воздействия стресса, не проявляли никаких поведенческих эффектов в ответ на социальное поражение88. Следует отметить, что приемный перенос клеток-предшественников костного мозга у мышей, производящих высокие уровни IL-6 ex vivo для мышей, которые продуцировали низкие уровни IL-6, заставил эти ранее стрессоустойчивые животные чувствительны к депрессивным эффектам социального поражения88.

Эпигенетические изменения в генах, связанных с воспалением, могут также влиять на риск депрессии и тревоги в контексте психосоциального стресса. Действительно, хорошо документированная ассоциация детской травмы с повышенным воспалением связана с вызванными стрессом эпигенетическими изменениями в FKBP5, геном, участвующим в развитии депрессии и тревоги, а также в чувствительности к глюкокортикоидам 106. Установлено, что аллелеспецифическая деметилирующая ДНК-зависимая ДНК у детей в функциональных глюкокортикоидных компонентах ответа FKBP5 связана со сниженной чувствительностью иммунных клеток периферической крови к ингибирующим эффектам синтетического глюкокортикоидного дексаметазона при индуцированной LPS продукции IL-6 in vitro106 , Следует отметить, что снижение активности глюкокортикоидных рецептор-чувствительных генов в сочетании с повышенной активацией генов, регулируемых NF-κB, было обнаружено как «отпечаток пальца» эффектов хронического стресса в нескольких исследованиях, изучающих различные психосоциальные стрессоры 39,107.

Т-клетки и устойчивость к депрессии

Некоторые из самых интригующих данных о роли иммунной системы в депрессии связаны с исследованиями, показывающими, что Т-клетки могут защитить от стресса и депрессии у лабораторных животных. Например, приемная передача Т-клеток у животных, подвергшихся воздействию хронического стресса социального поражения, привела к поведенческому фенотипу антидепрессантов у мышей, нечувствительных к стрессу, что было связано с уменьшением провоспалительных цитокинов в сыворотке, сменой к нейропротективному фенотипу M2 в микроглии и увеличение нейрогенеза в гиппокампе 108. Аналогичные результаты были получены после острого стресса у мышей, в которых миграция эффекторных Т-клеток в сосудистое сплетение в результате глюкокортикоидной индукции экспрессии межклеточной адгезии 1 (ICAM1) в сосудистом сплетении была связана с уменьшением тревожного поведения 109. Мышами с нарушенным высвобождением глюкокортикоидов в ответ на стресс были беспокойство prone109. Иммунизация восприимчивых к тревоге животных с CNS-специфическим антигеном восстанавливает Т-клетки в мозг во время стресса и отменяет тревожное поведение в сочетании с увеличением нейрогенеза 109. Иммунизация с помощью CNS-специфического антигена также блокировала стресс-индуцированную депрессию у мышей 110. Считается, что механизм, с помощью которого Т-клетки влияют на упругость, связан с их продуцированием IL-4 в менингеальном пространстве. По-прежнему нехарактерные пути IL-4 затем стимулирует астроциты для продуцирования BDNF, а также способствует превращению менингиальных моноцитов и макрофагов из провоспалительного фенотипа M1 в менее воспалительный фенотип M2111. Движение Т-клеток по всему мозгу, включая менингиальное пространство, стало предметом особого интереса к недавнему описанию лимфатической системы головного мозга, которая до сих пор осталась неузнанной112. Данные также показывают, что клетки TREG могут играть роль в снижении воспаления и поддержании целостности нейронов во время стресса113. Аналогичные сообщения характеризуют Т-клетки, которые активируются стимуляцией вагусного нерва для продуцирования ацетилхолина, которые могут ингибировать активацию NF-κB путем связывания с субъединицей α7 никотинового ацетилхолинового рецептора 114.

Однако было показано, что, связанный с депрессией, торговля периферическими Т-клетками в ответ на глюкокортикоиды снижается у пациентов с депрессией, возможно, из-за устойчивости к глюкокортикоиду в результате генетически опосредованного (например, FKBP5) или механизмов, опосредованных воспалением, нацеленных на глюкокортикоид receptor46,115. Кроме того, воспалительные цитокины и их сигнальные пути, включая p38 MAPK, оказывают прямое ингибирующее действие на функцию глюкокортикоидного рецептора 116. Кроме того, было показано, что у пациентов с депрессией увеличилось количество супрессорных клеток, полученных из периферической крови, которые ингибируют функцию Т-клеток117. Следует отметить, что активация воспаления NLRP3 приводит к увеличению накопления миелоидных супрессорных клеток118. Сообщалось также о снижении количества клеток TREG периферической крови и уменьшенных концентрациях противовоспалительных цитокинов в крови, включая TGFβ и IL-10, в депрессии119. Таким образом, оказывается, что у пациентов с депрессией могут быть нарушения в нейропротекторных и противовоспалительных Т-клеточных ответах.

Эти данные свидетельствуют о том, что терапия, стимулирующая такие ответы Т-клеток, может быть использована у пациентов с депрессией. Примеры включают стратегии иммунизации (с использованием антигенов ЦНС, как обсуждалось выше), которые привлекают Т-клетки к головному мозгу или введению бактерий, таких как Mycobacterium vaccae или паразиты, которые стимулируют ответные реакции TReg клеток или продуцирование Т-клеток IL-4 (REFS 14,109,110,120). Действительно, колонизация беременных плотин гельминтами уменьшала увеличение гиппокампального IL-1β у крыс новорожденных, инфицированных бактериями, и защищала этих животных от последующего развития микроглиальной сенсибилизации и когнитивной дисфункции во взрослой жизни. Этот эффект был связан с увеличением производства ex-vivo IL-4 и уменьшением продуцирования IL-1β и TNF с помощью селезеночных макрофагов в ответ на стимуляцию LPS120. Наконец, стимуляция блуждающего нерва может быть использована для индуцирования противовоспалительных ацетилхолин-продуцирующих Т-клеток 121. Хотя существует множество стратегий активации противовоспалительных Т-клеточных реакций, включая индукцию клеток TReg путем введения мезенхимальных стволовых клеток 122, большинство подходов, рассмотренных выше, имеют данные о доказательствах концепции на моделях депрессии у животных. Тем не менее, клиническая значимость этих подходов еще не определена рандомизированными клиническими испытаниями у пациентов с депрессией.

Переводческие соображения

Наше растущее понимание того, как воспалительные процессы способствуют депрессии, в сочетании с растущим разочарованием в связи с отсутствием открытия новых антидепрессантов, вызвало интерес к тому, что различные классы противовоспалительных препаратов или другие противовоспалительные стратегии (как обсуждалось выше) могут быть обещаны как новые «универсальные» антидепрессанты. К сожалению, похоже, что противовоспалительные агенты могут проявлять эффективную антидепрессивную активность только в подгруппах пациентов, которые демонстрируют повышенное периферическое воспаление, например, людей с заболеваниями, включая остеоартрит и псориаз, которые характеризуются повышенным уровнем периферического воспаления и пациентов с депрессией с увеличенными воспалительными маркерами29,30. Более того, у пациентов с депрессией, которые не проявляют повышенных периферических уровней воспаления, противовоспалительное лечение может фактически нарушать реакции плацебо, которые способствуют эффективности всех известных антидепрессивных модальностей123. В единственном исследовании, посвященном изучению антидепрессантного эффекта антагониста цитокинов у здоровых взрослых людей с устойчивой к лечению депрессии, послеоперационный анализ выявил зависимость доза-ответ между исходными уровнями периферического воспаления и последующим антидепрессивным ответом на ингибитор TNF инфликсимаб30. У пациентов с исходной плазменной концентрацией CRP ≥5 мг L-1 инфликсимаб превосходил плацебо с размером эффекта, аналогичным таковому, наблюдаемому в исследованиях стандартных антидепрессантов. Пациенты с CRP> 3 мг L-1, стандартным срезом для высокого воспаления, также демонстрировали отделение от плацебо. Следует отметить, что это последнее обнаружение наряду с данными, демонстрирующими значимость CRP> 3 мг L-1 для измененной схемы вознаграждения и метаболизма глутамата при депрессии, а также предсказание последующих депрессивных эпизодов (описанных выше) хорошо согласуется с другими заболеваниями, в которых CRP> 3 мг L-1 имеет отношение к прогнозированию и патологии, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Эти данные свидетельствуют о том, что обрезание для высокого воспаления при депрессии может быть совместимо с другими расстройствами (BOX 2). Важно отметить, однако, что у пациентов с более низким уровнем воспаления блокада TNF с инфликсимабом фактически нарушила реакцию плацебо 30, предполагая, что противовоспалительное лечение у пациентов без воспаления может быть вредным, что подчеркивает растущее признание того факта, что иммунная система играет важную роль в несколько процессов, центральных для целостности нейронов.

Рекомендации по противовоспалительным клиническим испытаниям в депрессии

Основываясь на литературе о животных и человека о влиянии цитокинов на мозг, следующие рекомендации могут информировать о клинических испытаниях, предназначенных для проверки гипотезы о депрессии у цитокинов.

  • Воспаление происходит только в подгруппах пациентов с депрессией30. Клинические исследования должны обогащать популяции пациентов свидетельством повышенного воспаления, особенно тех, которые идентифицированы С-реактивным белком (CRP)> 3 мг L-1, который, как было показано, характеризует пациентов с депрессией с измененной схемой вознаграждения и повышенным глутаматом базальных ганглиев , а также тех, кто показал ответ на антицитокиновую терапию 30,84,95.
  • Противовоспалительные препараты могут нанести вред пациентам без повышенного воспаления. Воспалительные цитокины и врожденный иммунный ответ имеют решающие роли в синаптической пластичности, нейрогенезе, долгосрочном потенцировании (что является фундаментальным процессом в обучении и памяти) и, возможно, антидепрессивным ответом123,128.
  • Первичные переменные поведенческого результата должны включать в себя меры анхедонии и тревоги. Исследования нейровизуализации в сочетании с исследованиями, в которых вводились различные воспалительные стимулы, в том числе воспалительный цитокиновый интерферон-α, эндотоксин и тифозная вакцинация, показали, что воспаление нацелено на нейросхемы в мозге, которые регулируют мотивацию и вознаграждение, а также тревогу, возбуждение и тревогу35. Кроме того, эти симптомы, как было показано, реагируют на антицитокиновую терапию в ограниченных исследованиях.
  • Препараты, специально предназначенные для воспалительных цитокинов и / или их сигнальные пути, являются предпочтительными. В большинстве клинических испытаний на сегодняшний день использовались противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства и миноциклин, антибиотик тетрациклина), которые имеют несколько побочных эффектов, что делает существующие данные важными для тестирования гипотезы о цитокине депрессии, трудно интерпретировать31 ,
  • Целевое участие должно быть установлено на периферии и, в конечном счете, на мозг. Маркеры экспрессии белка и гена воспаления в периферической крови могут служить в качестве релевантных прокси для воспаления в головном мозге129, особенно если данные свидетельствуют о торговле активированными периферическими иммунными клетками с мозгом в моделях депрессии, вызванных стрессом. Соответствующие терапевтические вмешательства должны уменьшать периферические воспалительные маркеры в сочетании с улучшением специфических депрессивных симптомов. Транслокаторные белковые нейровизуальные лиганды могут в конечном счете служить в качестве прямых мер нейровоспаления и его ингибирования противовоспалительными терапиями в будущих клинических испытаниях 61.

В заключение мы предлагаем сбалансированную перспективу, что противовоспалительные терапии вряд ли станут универсальными антидепрессантами. Возможно, мы думаем только о стандартных антидепрессантах как о универсальных агентах, потому что нам никогда не удавалось разработать прогностические биомаркеры, которые бы достоверно информировали нас о том, кто будет реагировать на любого конкретного агента. Если это так, то мы рассматриваем эти агенты как универсальные, а не потому, что это правда, но из надежды и невежества. Таким образом, вместо того, чтобы быть отрицательным, возможно, обнаружение того, что базовые воспалительные биомаркеры, такие как CRP, могут предсказать последующий симптоматический ответ на противовоспалительные стратегии, является, по сути, самым позитивным событием в нашем стремлении понять, как может быть иммунная система используется для улучшения лечения депрессии.

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Взгляд доктора Алекса Хименеса

Когда вы простудитесь, некоторые симптомы вызваны воспалительными маркерами, выпущенными в ответ на болезнь. Хотя чихание, кашель и боль в горле служат наиболее «очевидными» признаками, которые вы можете болеть, то, что действительно удерживает вас в постели, когда вы простужаетесь, является сопутствующей усталостью, невнимательностью, потерей аппетита, изменением структуры сна, повышенным восприятием боли и апатичного ухода. Эти симптомы похожи на широкий спектр симптомов, которые определяют депрессию. Многие исследования показали, что депрессия может возникать из-за воспалительного ответа на болезнь, как и в случае простуды. Связь между воспалением и депрессией долгое время обсуждалась среди медицинских работников и исследователей, где новые данные могут открыть двери для дополнительных подходов к лечению, которые могли бы помочь лучше справиться с этой проблемой в области дебилитации.

Заключение

В эпоху предков интеграция воспалительных реакций и поведения избегания и тревоги обеспечивала эволюционное преимущество в управлении микробным миром. В отсутствие временного влияния комменсальных организмов, которые были распространены в условиях, в которых люди эволюционировали, воспалительное уклонение человеческого вида в цивилизованном мире все чаще участвует в сложном мире психосоциальных взаимодействий и неизбежном стрессе, который он порождает. Отвечая на эти стерильные оскорбления с активацией воспаления и мобилизации миелоидных клеток в мозг, результирующее выделение воспалительных цитокинов влияет на нейротрансмиттеры и нейросхемы, что приводит к поведению, которое плохо подходит для функционирования в современном обществе. Эта неизбежность нашего эволюционного прошлого проявляется в высоких темпах депрессии, которые сегодня наблюдаются в обществе. Существует также растущее признание механизмов устойчивости, которые вытекают из нашего нового понимания нейропротекторных эффектов различных Т-клеточных реакций в пределах от эффекторных Т-клеток, которые продуцируют клетки IL-4 для TREG с противовоспалительными свойствами. Лучшее понимание этих нейропротекторных путей и воспалительных механизмов - от активации воспаления до передачи клеток в мозг - которые действуют у пациентов с депрессией, может привести к разработке новых антидепрессантов.

Для глоссария и сносок посетите: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Понимание фитоканнабиноидов

Открытие эндоканнабиноидной системы тела или ECS в 1980 предоставило исследователям совершенно новый взгляд на химические вещества в марихуане и конопле, которые ранее были идентифицированы 40 годами ранее, в том числе о том, как эти химические вещества взаимодействуют и действуют на преобладающую систему регулирования в Тело человека. Название, данное этим химическим веществам, было фитоканнабиноидами, что означает «фито» для растительной жизни. Более 80 фитоканнабиноиды идентифицированы в марихуане и конопле. Психоактивный фитоканнабиноид в марихуане, тетрагидроканнабиноле или ТГК представляет собой только один из многих фитоканнабиноидов, которые в настоящее время широко изучаются для его многочисленных преимуществ для здоровья. Чем больше наук узнает о далеко идущих последствиях ECS в поощрении здоровья мозга, улучшении иммунной функции, поддержании здорового воспалительного ответа и в продвижении здоровья GI, плодовитости, здоровья костей и многом другом, тем больше в обнаружении этих фитоканнабиноидов в природе и изучении их влияния на здоровье человека. Из-за этого широкого интереса фитоканнабиноиды были идентифицированы на многих растениях за пределами видов каннабиса; например, такие растения, как гвоздика, черный перец, эхинацея, женьшень, брокколи и морковь, содержат фитоканнабиноиды.

Фитоканнабиноиды в конопле

Хотя большинство людей теперь слышали о каннабадиоле (КБР), это всего лишь одна из многих составляющих пеньки, которые взаимодействуют с ECS. Два других известных фитоканнабиноида включают:

Каннабихромен (CBC)

CBC был впервые проанализирован в 1980s, поскольку было установлено, что он модулирует нормальный воспалительный ответ в модели крысы. Недавно было показано, что CBC способствует здоровью мозга, здоровью кожи и сохраняет нормальную подвижность в пищеварительном тракте.

Cannabigerol (ЦБС)

CBG все больше изучается на способность поддерживать здоровье нервной системы. CBG имеет несколько ролей от ECS, таких как ингибирование обратного захвата анандамида, чрезвычайно полезного эндоканнабиноида, который мы делаем в наших собственных телах. CBG может также помочь в иммунной функции, здоровье кожи и позитивном расположении. CBG обычно находится в гораздо более высоких концентрациях в промышленной конопле, чем в марихуане.

Фитоканнабиноиды в других культурах

Также проводятся исследования в области выявления фитоканнабионидов у многих других растений. Некоторые из них включают:

Бета-кариофиллен (BCP)

Хотя BCP расположен из цветов и листьев конопли, так как только стебель конопли используется в пищевых добавках, даже содержание BCP теряется. Но, BCP содержится во многих других растениях, таких как гвоздика и черный перец. BCP связывается с рецептором каннабиноидов CB2 в организме и тем самым помогает поддерживать здоровую воспалительную реакцию и способствует общему здоровью пищеварительного тракта, заболевания кожи и печени.

Diindolylmethane (DIM)

DIM - это соединение, которое мы создаем в наших телах, когда мы едим крестоцветные овощи, такие как брокколи, цветная капуста, капуста и брюссельская капуста. DIM также является легко доступной пищевой добавкой. Подобно бета-кариофиллину, DIM связывается с каннабиноидным рецептором CB2. Поскольку иммунная система богата рецепторами CB2, это может прояснить благоприятные для здоровья преимущества для здоровья продуктов.

алкиламиды

Находящиеся в знакомой траве Echinacea, алкиламиды также интересуются своей частью в ECS. Эти уникальные соединения действуют на каннабиноидный рецептор CB2 для регулирования синтеза цитокинов, а также для поддержания иммунной функции. Эта деятельность, вероятно, помогает прояснить некоторые из общих применений эхинацеи.

falcarinol

Этот интересный состав, найденный в моркови, сельдере, петрушке и женьшень Panax, может не касаться. Фалькаринол связывается с рецептором каннабиноидов CB1, который также оказывает обратное действие анандамида, что каннабиноид, наш организм, связывает с рецептором. Из-за этой тенденции, фалькаринол может вызвать аллергическую кожную реакцию, которая считается, потому что она мешает нашему собственному ECS модулировать местное воспаление.

yangonin

Этот фитоканнабиноид, обнаруженный на заводе Кава (Piper methysticum), связывается с рецепторами каннабиноидов CB1, а также действует на ГАМК-рецепторы в нервной системе. Хотя янгонин, по-видимому, способствует расслаблению и модулирует реакции на стресс, это может быть также плохо для печени.

Понимание эндоканнабиноидной системы быстро растет. По мере того как эти знания расширяются, наука будет продолжать находить больше фитоканнабиноидов в растениях и продуктах, которые полезны для поддержания здоровья разными способами.

В заключение многие исследования показали связь между воспалительными путями и нейросхемами мозга, что может привести к различным поведенческим реакциям, таким как избегание и тревога, однако растущие доказательства показали, что хроническое воспаление может привести к депрессии. Депрессия является изнурительным расстройством, которое составляет одну из ведущих причин инвалидности во всем мире. В приведенной выше статье описывается связь между воспалением и депрессией. Новые идеи о результатах исследований могут открыть возможности для новых методов лечения депрессии, среди других связанных с этим проблем со здоровьем. Более того, понимание роли фитоканнабиноидов в организме человека может служить другим методом лечения воспаления, связанного с депрессией. Информация, на которую ссылается Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Объем нашей информации ограничен хиропрактикой, а также травмами и состояниями позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

1. Глобальное исследование бремени болезней 2013. Глобальная, региональная и национальная заболеваемость, распространенность и годы, связанные с инвалидностью, для острых и хронических заболеваний и травм 301 в странах 188, 1990-2013: систематический анализ глобального исследования бремени болезней 2013. Lancet. 2015; 386: 743-800. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
2. Rush AJ и др. Острые и долгосрочные результаты у пациентов с депрессией, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR * D. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1905-1917. [PubMed]
3. Pace TW, et al. Повышенные стрессовые воспалительные реакции у пациентов мужского пола с большой депрессией и повышенным стрессом ранней жизни. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1630-1633. [PubMed]
4. Bierhaus A, et al. Механизм преобразования психосоциального стресса в активацию моноядерных клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 1920-1925. Это исследование является одной из первых демонстраций того, что психологический стресс может активировать основные воспалительные сигнальные пути (то есть NF-κB) в мононуклеарных клетках периферической крови человека. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Aschbacher K, et al. Поддержание положительного взгляда при остром стрессе защищает от провоспалительной реактивности и будущих депрессивных симптомов. Мозг Бехав Иммун. 2012; 26: 346-352. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
6. Raison CL, Miller AH. Эволюционное значение депрессии в защите возбудителя патогенов (PATHOS-D) Mol Psychiatry. 2013; 18: 15-37. В этом теоретическом трактате предлагается, что депрессия, а не как неадекватная реакция на психосоциальный вызов, является результатом эволюционного преимущества, обеспечиваемого перекрестными помехами между иммунной системой и мозгом, чтобы выжить у пороков, вызванных патогенами и хищниками. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
7. Watson PJ, Andrews PW. К пересмотренному эволюционному адаптационистскому анализу депрессии: гипотезе социального судоходства. J Affect Disord. 2002; 72: 1-14. [PubMed]
8. Кинни Д.К., Танака М. Эволюционная гипотеза депрессии и ее симптомы, адаптивная ценность и факторы риска. J Nerv Ment Dis. 2009; 197: 561-567. [PubMed]
9. Славич Г.М., Ирвин М.Р. От стресса до воспаления и основного депрессивного расстройства: теория трансдукции социального сигнала депрессии. Психол Булл. 2014; 140: 774-815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
10. Seedat S, et al. Межнациональные ассоциации между гендерными и психическими расстройствами во всемирных исследованиях психического здоровья Всемирной организации здравоохранения. Психиатрия. 2009; 66: 785-795. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
11. Moieni M, et al. Сексуальные различия в депрессивных и социально-эмоциональных реакциях на воспалительную проблему: последствия для половых различий в депрессии. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 1709-1716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
12. Udina M, et al. Интерферон-индуцированная депрессия при хроническом гепатите С: систематический обзор и метаанализ. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1128-1138. [PubMed]
13. Raison CL, Lowry CA, Rook GA. Воспаление, санитария и ужас: потеря контакта с сосуществующими, толерогенными микроорганизмами и патофизиология и лечение большой депрессии. Психиатрия. 2010; 67: 1211-1224. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Гигиена и другое раннее детство влияют на последующую функцию иммунной системы. Brain Res. 2015; 1617: 47-62. [PubMed]
15. Yirmiya R, et al. Болезнь, цитокины и депрессия. Ann NY Acad Sci. 2000; 917: 478-487. [PubMed]
16. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Воспаление и его недовольство: роль цитокинов в патофизиологии большой депрессии. Biol Psychiatry. 2009; 65: 732-741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
17. Maes M. Основная депрессия и активация системы воспалительных реакций. Adv Exp Med Biol. 1999; 461: 25-46. [PubMed]
18. Brambilla P, et al. Увеличенная M1 / уменьшенная подпись M2 и признаки сдвига Th1 / Th2 у хронических пациентов с биполярным расстройством, но не у пациентов с шизофренией. Перевод психиатрии. 2014; 4: e406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
19. Drago A, Crisafulli C, Calabro M, Serretti A. Анализ путей обогащения. Воспалительный генетический фон при биполярном расстройстве. J Affect Disord. 2015; 179: 88-94. [PubMed]
20. Mostafavi S, et al. Глаголы сигнализации интерферона типа I при рецидивирующей большой депрессии: повышенная экспрессия, обнаруженная секвенированием РНК цельной крови. Мол Психиатрия. 2013; 19: 1267-1274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
21. Maes M. Доказательства иммунного ответа при большой депрессии: обзор и гипотеза. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995; 19: 11-38. В отличие от предыдущих теорий, которые в основном сосредоточены на снижении ответов Т-клеток на митогенные стимулы, это одна из первых работ, в которых утверждается, что активированная иммунная система может играть определенную роль в этиологии депрессии. [PubMed]
22. Bufalino C, Hepgul N, Aguglia E, Pariante CM. Роль иммунных генов в связи между депрессией и воспалением: обзор последних клинических исследований. Мозг Бехав Иммун. 2012; 31: 31-47. [PubMed]
23. Capuron L, et al. Нейроповеденческие эффекты интерферона-α у больных раком: феноменология и пароксетин-отзывчивость размеров симптомов. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 643-652. [PubMed]
24. Reichenberg A, et al. Связанные с цитокином эмоциональные и когнитивные расстройства у людей. Психиатрия. 2001; 58: 445-452. [PubMed]
25. Bonaccorso S, et al. Повышенные показатели депрессии у пациентов с гепатитом С, получающих иммунотерапию на основе интерферона-α, связаны с изменениями, вызванными интерфероном-α в серотонинергической системе. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 86-90. [PubMed]
26. Harrison NA, et al. Воспаление вызывает изменения настроения благодаря изменениям в субгенной цингулярной активности и мезолимбической связности. Biol Psychiatry. 2009; 66: 407-414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
27. Tyring S, et al. Этанерцепт и клинические исходы, усталость и депрессия при псориазе: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование III фазы. Lancet. 2006; 367: 29-35. [PubMed]
28. Abbott R, et al. Ингибитор фактора некроза опухолей-α при хронических физических заболеваниях: систематический обзор и метаанализ влияния на депрессию и тревогу. J Psychosom Res. 2015; 79: 175-84. [PubMed]
29. Kohler O, et al. Влияние противовоспалительного лечения на депрессию, депрессивные симптомы и побочные эффекты: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Психиатрия JAMA. 2014; 71: 1381-1391. [PubMed]
30. Raison CL, et al. Рандомизированное контролируемое исследование антагониста фактора некроза опухолей инфликсимаба для лечения резистентной депрессии: роль базовых воспалительных биомаркеров. Психиатрия JAMA. 2013; 70: 31-41. В этом отчете описываются результаты первого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования моноклонального антитела против TNF для лечения основной депрессии, что указывает на то, что только пациенты с депрессией, которые имеют высокий уровень воспаления, реагируют на антагонизм цитокинов. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Miller AH, Raison CL. Являются ли противовоспалительные терапии жизнеспособными методами лечения психических расстройств ?: где резина встречает дорогу. Психиатрия JAMA. 2015; 72: 527-528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
32. Michopoulos V, et al. Ассоциация генетической вариации CRP и уровень CRP с повышенными симптомами ПТСР и физиологическими ответами в гражданском населении с высоким уровнем травматизма. Am J Psychiatry. 2015; 172: 353-362. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Фернандес Б.С. и др. С-реактивный белок увеличивается при шизофрении, но не изменяется с помощью антипсихотиков: метаанализ и последствия. Мол Психиатрия. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.87. [PubMed]
34. Моррис С.Э., Катберт Б.Н. Критерии исследования: когнитивные системы, нейронные схемы и размеры поведения. Диалоги Clin Neurosci. 2012; 14: 29-37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Цитокиновые мишени в мозге: воздействие на нейротрансмиттеры и нейросхемы. Подавить тревогу. 2013; 30: 297-306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Cattaneo A, et al. Профиль экспрессии генов кандидатов, связанный с ответом антидепрессантов в исследовании GENDEP: дифференциация между исходными «предикторами» и продольными «мишенями» нейропсихофармакологии. 2013; 38: 377-385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
37. Eurelings LS, Richard E, Eikelenboom P, van Gool WA, Moll van Charante EP. Низкосортное воспаление различает симптомы апатии и депрессии у пожилых людей, обитающих в сообществе. Int Psychogeriatr. 2015; 27: 639-647. [PubMed]
38. Pearson TA, et al. Маркеры воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний: применение в клинической практике и практике общественного здравоохранения: заявление для специалистов здравоохранения из Центров по контролю и профилактике заболеваний и Американской ассоциации сердца. Циркуляционный. 2003; 107: 499-511. [PubMed]
39. Ирвин М.Р., Коул С.В. Взаимная регуляция нервной и врожденной иммунной системы. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 625-632. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
40. Ивата М, Ота К.Т., Думан Р.С. Воспаление: пути, связывающие психологический стресс, депрессию и системные болезни. Мозг Бехав Иммун. 2013; 31: 105-114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
41. Strowig T, Henao-Mejia J, Elinav E, Flavell R. Inflammasomes в области здоровья и болезней. Природа. 2012; 481: 278-286. [PubMed]
42. Fleshner M. Стресс-вызванное стерильное воспаление, связанные с опасностью молекулярные структуры (DAMP), микробные молекулярные структуры (MAMPs) и воспаление. Мозг Бехав Иммун. 2013; 27: 1-7. [PubMed]
43. Cox SS, et al. Адренергическая и глюкокортикоидная модуляция стерильного воспалительного ответа. Мозг Бехав Иммун. 2014; 36: 183-192. [PubMed]
44. Pan Y, Chen XY, Zhang QY, Kong LD. Микроглиевая активация злокачественной опухоли NLRP3 опосредует связанное с IL-1β воспаление в префронтальной коре депрессивных крыс. Мозг Бехав Иммун. 2014; 41: 90-100. [PubMed]
45. Zhang Y, et al. NLRP3 pneumasome опосредует хроническую умеренную стресс-индуцированную депрессию у мышей через нейровоспламенение. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 pii: pyv006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
46. Paugh SW, et al. NALP3 воспалительная регуляция и CASP1 расщепление глюкокортикоидного рецептора вызывают устойчивость к глюкокортикоиду в клетках лейкемии. Nat Genet. 2015; 47: 607-614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Rhen T, Cidlowski JA. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы для старых лекарств. N Engl J Med. 2005; 353: 1711-1723. [PubMed]
48. Raison CL, Miller AH. Когда этого недостаточно: роль недостаточной глюкокортикоидной сигнализации в патофизиологии стрессовых расстройств. Am J Psychiatry. 2003; 160: 1554-1565. [PubMed]
49. Pace TW, Ху Ф., Миллер А.Х. Эффекты цитокинов на функцию глюкокортикоидного рецептора: актуальность для устойчивости к глюкокортикоидам и патофизиологии и лечения основной депрессии. Мозг Бехав Иммун. 2007; 21: 9-19. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. Alcocer-Gomez E, et al. NLRP3 воспаление активируется в одноядерных клетках крови у пациентов с основным депрессивным расстройством. Мозг Бехав Иммун. 2014; 36: 111-117. Настоящая статья дает первое указание на то, что активация воспаления может способствовать повышению уровня воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, в значительной депрессии, что согласуется с исследованиями на лабораторных моделях депрессии у животных, которые продемонстрировали, что ингибирование NLRP3 может блокировать развитие депрессивного поведения, вызванного стрессом. [PubMed]
51. Stertz L, et al. Связанные с повреждением молекулярные структуры и иммунная активация при биполярном расстройстве. Acta Psychiatr Scand. 2015; 132: 211-217. [PubMed]
52. Rawdin BJ, et al. Нарушенное соотношение воспаления и окислительного стресса при большой депрессии. Мозг Бехав Иммун. 2013; 31: 143-152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
53. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. Обзор путей окислительного и нитрозативного стресса (O & NS) в основной депрессии и их возможного вклада в (нейро) дегенеративные процессы в этой болезни. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 676-692. [PubMed]
54. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes и мозг: сдвиг парадигмы в нейронауке. J Neurosci. 2014; 34: 15490-15496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
55. Масланик Т. и др. Комменсальные бактерии и MAMPs необходимы для индуцированных стрессом роста IL-1β и IL-18, но не IL-6, IL-10 или MCP-1. PLoS ONE. 2012; 7: e50636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
56. Lyte M, Vulchanova L, Brown DR. Напряжение на поверхности кишечника: взаимодействие катехоламинов и слизистых бактерий. Cell Tissue Res. 2011; 343: 23-32. [PubMed]
57. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Повышенная экситотоксичность и нейровоспалительные маркеры в постмортной лобной коре от пациентов с биполярным расстройством. Мол Психиатрия. 2010; 15: 384-392. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
58. Steiner J, et al. Иммунологические аспекты нейробиологии суицида: повышенная плотность микроглобулина при шизофрении и депрессии связана с самоубийством. J Psychiatr Res. 2008; 42: 151-157. [PubMed]
59. Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar N. Доказательства увеличения микроглиального грунтования и рекрутирования макрофагов в дорзальном переднем цингулированном белом веществе депрессии самоубийств. Мозг Бехав Иммун. 2014; 42: 50-59. Это исследование является одним из наиболее убедительных доказательств того, что нейровоспламенение происходит в значительной депрессии, демонстрируя, что моноциты передаются в мозг пациентов с депрессивными симптомами и предполагают периваскулярную локализацию в сочетании с молекулами хемоаттрактанта, такими как CCL2, которые, как было показано, привлекают моноциты к мозг в животных моделях стресса. [PubMed]
60. Nagy C, et al. Астроцитарные аномалии и глобальные образцы метилирования ДНК в депрессии и самоубийстве. Мол Психиатрия. 2015; 20: 320-328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
61. Setiawan E, et al. Роль плотности белка транслокатора, маркера нейровоспаления, в мозге во время крупных депрессивных эпизодов. Психиатрия JAMA. 2015; 72: 268-275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Hannestad J, et al. Белок транслокатора маркера нейроинфрагминации не повышен у лиц с легкой до умеренной депрессией: исследование [11C] PBR28 PET. Мозг Бехав Иммун. 2013; 33: 131-138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
63. Sandiego CM, et al. Визуализация надежной микроглиальной активации после введения липополисахарида у людей с ПЭТ. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112: 12468-12473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
64. Quan N, Banks WA. Мозговые иммунные пути. Мозг Бехав Иммун. 2007; 21: 727-735. [PubMed]
65. D'Mello C, Le T, Swain MG. Монокриты новообразования мозжечковой микроглии в мозг в ответ на сигнал фактора некроза опухоли-α во время воспаления периферических органов. J Neurosci. 2009; 29: 2089-2102. [PubMed]
66. Hennessy E, Griffin EW, Cunningham C. Astrocytes заправлены хронической нейродегенерацией, чтобы получить преувеличенные реакции хемокина и клеточной инфильтрации на острую стимуляцию цитокинами IL-1β и TNF-α J Neurosci. 2015; 35: 8411-8422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
67. Wohleb ES, et al. антагонизм β-адренергических рецепторов предотвращает тревожное поведение и микроглиальную реактивность, вызванную повторным социальным поражением. J Neurosci. 2011; 31: 6277-6288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
68. Wohleb ES, Powell ND, Godbout JP, Sheridan JF. Стресс-индуцированный рекрутинг моноцитов, полученных из костного мозга, в мозг способствует тревожноподобному поведению. J Neurosci. 2013; 33: 13820-13833. Ссылки 67 и 68 представляют собой серию экспериментов, которые демонстрируют клеточный путь, посредством которого сигналы цитокинов могут передаваться в мозг через торговлю моноцитами из костного мозга в паренхиму головного мозга, процесс, опосредуемый катехоламинами и CCL2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
69. Krugel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H. Антидепрессивное действие блокады TNF-α на модели депрессии у животных. J Psychiatr Res. 2013; 47: 611-616. [PubMed]
70. Arends S, et al. Базовые предсказатели ответа и прекращения блокирующей терапии фактора некроза опухолей в анкилозирующем спондилоартрите: проспективное продольное обсервационное когортное исследование. Артрит Res Ther. 2011; 13: R94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
71. Gillespie CF, Garlow SJ, Binder EB, Schatzberg AF, Nemeroff CB. В: Учебник психофармакологии. Schatzberg AF, Nemeroff CB, редакторы. America Psychiatric Publishing; 2009. pp. 903-944.
72. Zhu CB, et al. Активация рецептора интерлейкина-1 системным липополисахаридом вызывает поведенческое отчаяние, связанное с регуляцией MAPK переносчиков серотонина ЦНС. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 2510-2520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
73. Neurauter G, et al. Хроническая иммунная стимуляция коррелирует с сокращением фенилаланина. Curr Drug Metab. 2008; 9: 622-627. [PubMed]
74. Felger JC, et al. Тирозиновый обмен во время введения интерферона-α: связь с усталостью и концентрацией дофамина CSF. Мозг Бехав Иммун. 2013; 31: 153-160. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
75. Maes M, Leonard BE, Myint AM, Kubera M, Verkerk R. Новая гипотеза «5-HT» депрессии: клеточная иммунная активация индуцирует индоламин 2,3-диоксигеназу, что приводит к снижению триптофана плазмы и увеличению синтеза вредного триптофана катаболиты (TRYCAT), оба из которых способствуют возникновению депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 702-721. [PubMed]
76. Raison CL, et al. CSF-концентраций мозгового триптофана и кинуренинов во время иммунной стимуляции с IFN-α: отношение к иммунным реакциям ЦНС и депрессии. Мол Психиатрия. 2010; 15: 393-403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
77. Steiner J, et al. Тяжелая депрессия связана с увеличением микроглиальной хинолиновой кислоты в субрегионах передней челюстной извилины: свидетельства иммуно-модулированной глутаматергической нейротрансмиссии? J Neuroinflamm. 2011; 8: 94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
78. Tavares RG, et al. Хинолиновая кислота стимулирует высвобождение синаптосомального глутамата и ингибирует поглощение глутамата в астроцитах. Neurochem Int. 2002; 40: 621-627. [PubMed]
79. Tilleux S, Hermans E. Невропоглощение и регуляция поглощения глиального глутамата при неврологических расстройствах. J Neurosci Res. 2007; 85: 2059-2070. [PubMed]
80. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Экстрасинаптические NMDARs противостоят синаптическим NMDARs, вызывая блокировку CREB и клеточные гистограммы. Nat Neurosci. 2002; 5: 405-414. [PubMed]
81. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler NJ, Duman RS. Ядерный фактор-κB является критическим медиатором стрессового нейрогенеза и депрессивного поведения. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 2669-2674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
82. Goshen I, et al. Мозг интерлейкин-1 опосредует хроническую стресс-индуцированную депрессию у мышей через адренокортикальную активацию и подавление нейрогенеза гиппокампа. Мол Психиатрия. 2008; 13: 717-728. [PubMed]
83. Haroon E, et al. ИФН-α-индуцированные изменения кортикального и подкоркового глутамата, оцененные методом магнитно-резонансной спектроскопии. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 1777-1785. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
84. Haroon E, et al. Концептуальная конвергенция: повышенное воспаление связано с увеличением глутамата базальных ганглиев у пациентов с большой депрессией. Мол Психиатрия. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
85. Walker AK, et al. Блокада NMDA-рецепторов кетамином отменяет индуцированное липополисахаридом депрессивноподобное поведение у мышей C57BL / 6J. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1609-1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
86. O'Connor JC, et al. Липополисахарид-индуцированное депрессивное поведение опосредуется активацией индоламина 2,3-диоксигеназой у мышей. Мол Психиатрия. 2009; 14: 511-522. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
87. Duman RS, Monteggia LM. Нейротрофическая модель стрессовых расстройств настроения. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1116-1127. [PubMed]
88. Hodes GE, et al. Индивидуальные различия в периферической иммунной системе способствуют устойчивости к восприимчивости к социальному стрессу. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 16136-16141. Эта статья дает убедительные доказательства в лабораторных животных о том, что индивидуальные различия в поведенческом ответе на социальный стрессор опосредуются индивидуальными различиями в продуцировании воспалительного цитокина IL-6, предполагая, что генетические и / или факторы окружающей среды, которые регулируют воспалительные реакции, могут определять стресс индуцированное депрессивное поведение. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
89. Capuron L, et al. Допаминергические механизмы редукции базальных ганглиев к гедоническому вознаграждению во время введения интерферона-α. Психиатрия. 2012; 69: 1044-1053. Используя мультимодальный нейровизуализм, этот отчет обеспечивает интеграцию влияния воспалительных цитокинов на пути вознаграждения и метаболизм допамина в базальных ганглиях, что приводит к изменениям поведения, имеющим отношение к мотивации и, в конечном счете, к анхедонии - основному признаку депрессии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
90. Eisenberger NI, et al. Индуцированная воспалением анхедония: эндотоксин уменьшает вентральные стриатумные реакции на награду. Biol Psychiatry. 2010; 68: 748-754. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
91. Felger JC, et al. Хронический интерферон-α уменьшает связывание рецептора дофамина 2 и высвобождение дорамина в стриате в сочетании с поведением, сходным с анхедонией, у нечеловеческих приматов. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2179-2187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
92. Dowell NG, et al. Острые изменения в полосатой микроструктуре предсказывают развитие индуцированной интерфероном усталости. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
93. Харрисон Н.А., Серчиньяни М., Вон V, Кричли Х.Д. Воздействие воспаления на гиппокамп и субстанция нигр реагирует на новизну у здоровых людей. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 831-838. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
94. Harrison NA, et al. Нейро-вычислительный учет того, как воспаление повышает чувствительность к наказаниям и вознаграждениям. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
95. Felger JC, et al. Воспаление связано с уменьшением функциональной связности внутри схемы кортикостриала в депрессии. Мол Психиатрия. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.168. Это исследование нейровизуализации является первым, кто продемонстрировал, что воздействие иммунных стимулов (например, IFNα, тифозная вакцинация и эндотоксин) на мозг других лиц, не страдающих депрессией, распространяется на пациентов с депрессией, у которых повышенное воспаление, как было обнаружено, снижает функциональную связность в связанная с вознаграждением нейроциркуляция, ведущая к анхедонии, основной симптом депрессии. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
96. Harrison NA, et al. Нейронное происхождение человеческой болезни в интероцептивных ответах на воспаление. Biol Psychiatry. 2009; 66: 415-422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
97. Славич Г.М., Путь Б.М., Эйзенбергер Н.И., Тейлор С.Э. Нейронная чувствительность к социальному отторжению связана с воспалительными реакциями на социальный стресс. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 14817-14822. Эта рукопись представляет собой одно из первых и наиболее подробных описаний взаимосвязи между стресс-индуцированной активацией воспалительных реакций и чувствительностью к психосоциальному стрессору, выявление ключевых областей мозга, таких как ЦАКК, в качестве мишени цитокинов, что приводит к тревоге, возбуждению и тревоге , [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
98. Эйзенбергер Н.И., Либерман М.Д. Почему отторжение болит: общая нервная система для физической и социальной боли. Тенденции Cogn Sci. 2004; 8: 294-300. [PubMed]
99. Muscatell KA, et al. Большая активность миндалин и дорсомедиальная префронтально-амигдальная связь связаны с усиленными воспалительными реакциями на стресс. Мозг Бехав Иммун. 2015; 43: 46-53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
100. Gimeno D, et al. Ассоциации С-реактивного белка и интерлейкина-6 с когнитивными симптомами депрессии: 12-летнее исследование Уайтхолла II. Psychol Med. 2009; 39: 413-423. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
101. Au B, Smith KJ, Gariepy G, Schmitz N. Продольные ассоциации между C-реактивным белком и депрессивными симптомами: данные английского продольного исследования старения (ELSA) Int J Geriatr Psychiatry. 2015; 30: 976-984. [PubMed]
102. Duivis HE и др. Депрессивные симптомы, поведение в отношении здоровья и последующее воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: предполагаемые результаты исследования сердца и души. Am J Psychiatry. 2011; 168: 913-920. [PubMed]
103. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, Pariante CM, Mondelli V. Детская травма и воспаление взрослости: метаанализ периферического С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли -a Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.67. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
104. Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Недостаточная жестокость детей предсказывает воспаление взрослых в исследовании жизненного цикла. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 1319-1324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
105. Тартер М, Хаммен С, Бауэр Дж. Э., Бреннан П.А., Коул С. Влияние хронического межличностного стресса на депрессивные симптомы модерируется генетической вариацией в IL6 и IL1β в молодости. Мозг Бехав Иммун. 2015; 46: 104-111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
106. Klengel T, et al. Аллельноспецифическая деметилирующая ДНК FKBP5 опосредует взаимодействие с генами-детскими травмами. Nat Neurosci. 2013; 16: 33-41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
107. Miller GE, et al. Функциональный геномный отпечаток хронического стресса у людей: затупленный глюкокортикоид и повышенная сигнализация NF-κB. Biol Psychiatry. 2008; 64: 266-272. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
108. Brachman RA, Lehmann ML, Maric D, Herkenham M. Лимфоциты от хронически стрессовых мышей придают антидепрессантам эффекты наивным мышам. J Neurosci. 2015; 35: 1530-1538. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
109. Льюит ГМ, Коэн Х, Шварц М. Снижение посттравматической тревоги при иммунизации. Мозг Бехав Иммун. 2008; 22: 1108-1114. [PubMed]
110. Lewitus GM и др. Вакцинация как новый подход для лечения депрессивного поведения. Biol Psychiatry. 2009; 65: 283-288. Ссылки 109 и 110 дают первое доказательство того, что вовлечение Т-клеток в движение в мозг во время стресса может блокировать депрессивное и тревожное поведение и индуцировать факторы роста и нейрогенез в мозге, представляя совершенно новый подход к лечению депрессии, которая принимает преимущество способности Т-клеток поддерживать целостность нейронов. [PubMed]
111. Derecki NC, et al. Регулирование обучения и памяти с помощью менингиального иммунитета: ключевая роль IL-4. J Exp Med. 2010; 207: 1067-1080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
112. Louveau A, et al. Структурные и функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Природа. 2015; 523: 337-341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
113. Kim SJ, et al. CD4 + CD25 + нормальное истощение T-клеток модулирует тревожные и депрессивные поведения у мышей. PLoS ONE. 2012; 7: e42054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
114. Rosas-Ballina M, et al. Синтезирующие ацетилхолин Т-клетки релят нервные сигналы в цепи блуждающего нерва. Наука. 2011; 334: 98-101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
115. Bauer ME, et al. Дексаметазон-индуцированные эффекты на распределение лимфоцитов и экспрессию молекул адгезии в устойчивой к лечению депрессии. Психиатрическая Рес. 2002; 113: 1-15. [PubMed]
116. Ван Х, Ву Х, Миллер А.Х. Интерлейкин 1α (IL-1α) индуцированная активация митоген-активированной протеинкиназы p38 ингибирует функцию глюкокортикоидного рецептора. Мол Психиатрия. 2004; 9: 65-75. [PubMed]
117. Wei J, Zhang M, Zhou J. Супрессорные клетки, полученные из миелоидов, у пациентов с большой депрессией подавляют Т-клеточные ответы путем продуцирования активных форм кислорода. Психиатрическая Рес. 2015; 228: 695-701. [PubMed]
118. van Deventer HW и др. Восприимчивый компонент NLRP3 ухудшает противоопухолевую вакцину, усиливая накопление опухолесодержащих миелоидных супрессорных клеток. Cancer Res. 2010; 70: 10161-10169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
119. Li Y, et al. Измененная экспрессия CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток и рецептора 5-HT1a у пациентов с большим расстройством депрессии. J Affect Disord. 2010; 124: 68-75. [PubMed]
120. Уильямсон Л.Л. и др. Есть черви? Перинатальное воздействие гельминтов предотвращает стойкую иммунную чувствительность и когнитивную дисфункцию, вызванную ранней инфекцией. Мозг Бехав Иммун. 2015 [PubMed]
121. Олофссон П.С., Росас-Баллина М., Левин Ю.А., Трейси К.Дж. Переосмысление воспаления: нейронные цепи в регуляции иммунитета. Immunol Rev. 2012; 248: 188-204. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
122. Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Пластичность мезенхимальных стволовых клеток в иммуномодуляции: патологические и терапевтические последствия. Nat Immunol. 2014; 15: 1009-1016. [PubMed]
123. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Эффекты антидепрессантов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) ослабляются противовоспалительными лекарственными средствами у мышей и людей. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 9262-9267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
124. Гурвен М, Каплан Х. Долголетие среди охотников-собирателей: кросс-культурная экспертиза. Popul Dev Rev. 2007; 33: 321-365.
125. Fumagalli M, et al. Подписи генетической адаптации к окружающей среде выявляют патогены как основное избирательное давление посредством эволюции человека. PLoS Genet. 2011; 7: e1002355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
126. Kuningas M, et al. Выбор для генетических изменений, вызывающих провоспалительные реакции в неблагоприятных условиях окружающей среды в ганском населении. PLoS ONE. 2009; 4: e7795. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
127. Ratcliffe M. Плохой случай гриппа: сравнительная феноменология депрессии и соматической болезни. J Сознательные исследования. 2013; 20: 198-218.
128. Марин I, Кипнис Дж. Изучение и память ... и иммунная система. Изучите Mem. 2013; 20: 601-606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
129. Mehta D, et al. Транскрипционные сигнатуры, связанные с метаболизмом глюкозы и липидов, предсказывают реакцию лечения антагониста антагониста фактора некроза опухоли у пациентов с устойчивой к лечению депрессией. Мозг Бехав Иммун. 2013; 31: 205-215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Дополнительные темы: боль в спине

Боль в спине является одной из наиболее распространенных причин инвалидности и пропущенных дней работы во всем мире. На самом деле, боли в спине объясняются как вторая по распространенности причина посещения врача, численность которых превосходит только инфекции верхних дыхательных путей. Примерно 80 процентов населения будут испытывать некоторый тип боли в спине, по крайней мере, один раз на протяжении всей их жизни. Позвоночник представляет собой сложную структуру, состоящую из костей, суставов, связок и мышц, среди других мягких тканей. Из-за этого травмы и / или усугубляемые условия, такие как грыжа межпозвоночных дисков, может в конечном итоге привести к симптомам боли в спине. Спортивные травмы или автомобильные травмы часто являются наиболее частыми причинами боли в спине, однако иногда самые простые движения могут иметь болезненные результаты. К счастью, альтернативные варианты лечения, такие как уход за хиропрактикой, могут помочь облегчить боль в спине с помощью спинальных регулировок и ручных манипуляций, что в конечном итоге улучшит облегчение боли.

блоге фото мультфильма paperboy большие новости

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ВАЖНАЯ ТЕМА: Лечение боли в спине

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТЕМЫ: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРА: Эль-Пасо, Техас | Лечение хронической боли

Д-р Александр Хименес ♛
Продвинутое управление хиропрактики и здоровья ⚕ Здравоохранение Педагог • Травма, специалист по ишиасе • 915-850-0900
Мы приветствуем вас
Цель и страсти: я доктор хиропрактики, специализирующийся на прогрессивных, передовых методах лечения и процедурах функциональной реабилитации, ориентированных на клиническую физиологию, общее здоровье, практическую силовую подготовку и полную подготовку. Мы фокусируемся на восстановлении нормальных функций организма после травм шеи, спины, позвоночника и мягких тканей.

Мы используем специализированные протоколы хиропрактики, программы оздоровления, функциональное и интегративное питание, адаптивность и мобильность Фитнес-тренинг и системы перекрестной реабилитации для всех возрастов.

В дополнение к эффективной реабилитации мы также предлагаем нашим пациентам, инвалидам-ветеранам, спортсменам, молодым и старшим разнообразный портфель силового оборудования, высокоэффективные упражнения и расширенные варианты лечения маневренности. Мы объединились с ведущими врачами, терапевтами и тренерами городов, чтобы предоставить спортсменам высокого уровня конкурентоспособности возможность подтолкнуть себя к самым высоким способностям на наших объектах.

Мы были благословлены, чтобы использовать наши методы с тысячами Эль-Пасоан за последние три десятилетия, что позволило нам восстановить здоровье и фитнес наших пациентов при осуществлении исследований нехирургических методов и функциональных оздоровительных программ.

Наши программы являются естественными и используют способность организма достигать конкретных измеренных целей, а не вводить вредные химические вещества, спорную гормональную замену, необоснованные операции или наркотики. Мы хотим, чтобы вы жили функциональной жизнью, которая выполнялась с большей энергией, позитивным отношением, улучшением сна и меньшей болью. Наша цель - в конечном итоге предоставить нашим пациентам возможность поддерживать здоровый образ жизни.

С небольшим трудом мы сможем достичь оптимального здоровья вместе, независимо от возраста и инвалидности.

Присоединяйтесь к нам, чтобы улучшить свое здоровье для вас и вашей семьи.

Это все: ЖИЗНЬ, ЛЮБОВЬ И ВОПРОСЫ! 🍎

Добро пожаловать!

EL PASO LOCATIONS

Центральный:
6440 Gateway East, Ste B
Телефон: 915-850-0900

Восточная сторона:
11860 Vista Del Sol, Ste 128
Телефон: 915-412-6677

en English
X