Эпигенетические влияния на развитие мозга и пластичность | Эль-Пасо, штат Техас.
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Эпигенетические влияния на развитие мозга и пластичность

Эпигенетическое: Между чувственным опытом и врожденными генетическими программами существует прекрасная взаимосвязь, ведущая к скульптуре нейронных схем во время раннего развития мозга. Недавние данные свидетельствуют о том, что динамическая регуляция экспрессии генов через эпигенетические механизмы находится на границе между экологическими стимулами и длительными молекулярными, клеточными и сложными поведенческими фенотипами, полученными в периоды пластичности развития. Понимание этих механизмов может дать представление о формировании критических периодов и дать новые стратегии для повышения пластичности и адаптивных изменений во взрослую жизнь.

Введение

Во время раннего развития создаются нейронные цепи, и связи между нейронами подвергаются ремоделированию, поскольку они развивают функциональные свойства взрослых в ответ на окружающую среду. Взрослый мозг теряет эту необыкновенную пластичность. Недавние результаты подтверждают ключевую роль эпигенетические факторы в опосредовании эффектов сенсорного опыта на сайт-специфическую экспрессию генов, синаптическую передачу и поведенческие фенотипы. Здесь мы рассмотрим последние данные, свидетельствующие о множественных эпигенетических механизмах в зависимых от опыта изменениях во время развития и обсудим их роль в экспрессии критического периода в развивающемся и взрослом мозге.

Эпигенетика: молекулярные механизмы регуляции гена

Термин «эпигенетический» относится к модификациям хроматина, которые изменяют экспрессию гена, не влияя на последовательность ДНК. Факторы, которые способствуют эпигенетической регуляции транскрипционной активности, многочисленны и включают микроРНК [1], метилирование ДНК [2,3] и посттрансляционные модификации нуклеосомных гистонов [2,4]. Метилирование ДНК относится к химической модификации ДНК, в результате чего цитозин превращается в 5-метилцитозин с уменьшенной доступностью ДНК к факторам транскрипции (рисунок 1a-d). Эти модификации могут быть стабильными и наследуемыми и обеспечивать критический механизм клеточной дифференциации [3]. Процесс метилирования зависит от наличия метильных доноров (таких как питательные вещества, такие как фолиевая кислота, метионин и холин) и метилтрансферазы, которые поддерживают либо поддержание (т.е. DNMT1), либо метилирование ДНК de novo (т.е. DNMT3). Транскрипционная репрессия, связанная с метилированием ДНК, далее поддерживается через метилсвязывающие белки, такие как MeCP2 [5]. Эпигенетический контроль экспрессии генов также опосредуется посредством множественных посттрансляционных модификаций белков гистонов, включая метилирование, ацетилирование и убикирование, которые могут изменять доступность ДНК и плотность структуры хроматина (рис. 1e, f). В частности, ацетилирование гистонов связано с повышенной транскрипционной активностью, тогда как деацетилирование гистонов связано с транскрипционной репрессией. Состояние ацетилирования этих нуклеосомных белков контролируется наличием гистон-ацетилтрансферазы (HATs), гистондезацетилаз (HDAC), которые завербовываются метилосвязывающими белками и ингибиторами HDAC, которые эффективно увеличивают экспрессию гена путем переноса гистонов на ацетилированный state [2,6]. Сроки и степень экспрессии генов контролируются с помощью этих сложных механизмов, обеспечивая тем самым связь между отдельными генотипами и множественными фенотипами.

Эпигенетические факторы и влияние раннего опыта жизни

В развитии млекопитающих пренатальный и постнатальный периоды характеризуются быстрыми изменениями в организации нейронов, тем самым обеспечивая критическое окно возможностей, в течение которых экологический опыт может привести к долгосрочному влиянию на мозг и поведение. Все больше доказательств роли эпигенетических факторов в посредничестве между этими переживаниями и долгосрочными результатами. Недавно Мюллер и Бейл [7] продемонстрировали снижение метилирования ДНК промотора гена кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) и увеличенное метилирование промоторной зоны 17 рецептора глюкокортикоидного рецептора (GR) в ткани гипоталамуса взрослых самцов мышей, рожденных от женщин, страдающих гестационным стрессом , Эти эпигенетические модификации связаны с воздействием стресса на ранних стадиях пренатального развития и могут включать дисрегуляцию экспрессии плацентарного гена. питательный Кроме того, было показано, что окружающая среда во время развития плода оказывает влияние на рост, метаболизм и развитие мозга, и все больше доказательств того, что диетические уровни метил-доноров могут эпигенетически изменять экспрессию генов у потомства [8,9]. У крыс Lillycrop et al. [10] иллюстрируют, что метилирование промотора гена AR 110 и PPARa (пероксисом-пролифератор-активированное рецепторное альфа) снижается в печеночной ткани потомства, рожденного на белковых ограниченных плотинках, тогда как метилирование увеличивается у потомков плотин, чей рацион дополняется метил-донорами [10,11 ]. Эти эффекты могут быть связаны с выражением DNMT1, которое также уменьшается с ограничением диетического белка [11]. Пренатальная регуляция питания метилирования ДНК аналогичным образом наблюдалась в ткани головного мозга, связанной с уровнями экспрессии DNMT1 [12], предполагая, что в период быстрого развития клеточного деления во время развития плода уровень метил-доноров может оказать значительное влияние на транскрипционную активность который поддерживается во взрослую жизнь.

эпигенетический el paso tx.Роль эпигенетической модификации в поддержании влияния экологического опыта также была продемонстрирована в контексте послеродовых взаимодействий матери и новорожденного. Индивидуальные изменения в материнском уходе в течение непосредственного послеродового периода у крыс связаны с изменениями активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) потомства, нейроэндокринных систем, участвующих в репродукции и пластической гиппокампе [13]. Анализ уровней метилирования промотора в генах гиппокампа GR 17 и гипоталамуса ERA у потомков крыс-дамб, которые обеспечивают высокий или низкий уровень охраны материнства, указывает на то, что высокий уровень ухода связан с уменьшением метилирования промотора и, таким образом, с увеличением экспрессии гена [14,15] , Хотя путь, по которому эти эпигенетические изменения опосредованы, еще не ясен, имеются данные об увеличении связывания индуцибельного фактора роста нервов A (NGFI-A) с промотором 17 GR exon среди потомства, которые получают высокий уровень помощи в младенчестве [15] и in vitro свидетельствуют о том, что повышение регуляции NGFI-A связано с ацетилированием гистонов, деметилированием ДНК и активацией промотора 17 GR экзона [16]. Актуальность этих эффектов у людей недавно была продемонстрирована Oberlander et al. [17] при анализе статуса метилирования GR-промотора на сайтах связывания NGFI-A в мононуклеарных клетках пуповинной крови у младенцев, подверженных депрессии или тревожному настроению третьего триместра. Установлено, что депрессия матери связана с увеличением метилирования промотора GR 1F в образцах плодной крови, и эти образцы метилирования предсказывали реактивность HPA у младенцев в возрасте 3 [17]. Анализ ткани гиппокампа от жертв суицида с историей жестокого обращения с детьми аналогичным образом указывает на более низкую экспрессию GR и более высокое метилирование промотора 1F GR, связанное с нарушениями ранней среды, и подтверждает результаты исследований грызунов, что дифференциальное связывание NGFI-A является функциональным следствием этих эпигенетические эффекты [18]. Однако влияние перинатальных взаимодействий между матерями и новорожденными не ограничивается регулированием ГР, как показано Roth et al. [19] изучает последствия постнатального злоупотребления метилированием нейротрофического фактора мозга (BDNF), полученного из потомства мозга [19]. У крыс увеличение метилирования экзона IV промотора BDNF и последующее снижение мРНК BDNF в префронтальной коре было обнаружено в связи с воздействием периодов оскорбительного материнского ухода (волочение, грубое обращение и т. Д.). Как и в случае с последствиями индивидуальных различий в материнском попечении, эти эффекты проявились в младенчестве и были выдержаны во взрослую жизнь. Более того, эти эффекты на метилирование экзона IV BDNF увековечиваются до генерации F1, предполагая роль эпигенетических механизмов в трансгенерационных эффектах [20].

Развитие на протяжении всей жизни: эпигенетика и опыт Зависимая пластичность

В предыдущем разделе освещаются устойчивые эффекты раннего опыта жизни и способы кодирования этих событий на молекулярном уровне. Другой подход к изучению эпигенетики и развития связан с исследованиями синаптической пластичности во время экспрессии долгосрочного потенцирования (LTP) и консолидации памяти. Было продемонстрировано, что высокий уровень охраны материнства и подверженность несовершеннолетнему экологическому обогащению (EE) улучшают способность к обучению и памяти, связанным с улучшением LTP [21,22]. Более того, недавние данные свидетельствуют о том, что EE модулирует сигнальные пути NMDAr / p38 / LTP в гиппокампе и улучшает формирование контекстуальной памяти страха в разных поколениях, так что потомство обогащенных матерей также демонстрирует усиленный LTP, даже когда кросс-стимулируется при рождении необогащенным матерям [23 ]. Экологическое обогащение связано с увеличением ацетилирования гистонов в гиппокампе и улучшенной пространственной памятью [24,25]. Фармакологическое нацеливание эпигенома было использовано для демонстрации роли ацетилирования гистонов и метилирования ДНК в консолидации долговременной памяти [26]. Было показано, что лечение зебулаином (ингибитором или ДНК-метилтрансферазой) блокирует образование памяти и снижает ацетилирование гистонов после кондиционирования у взрослых крыс [27], тогда как лечение ингибитором HDAC натрия бутиратом приводит к усилению формирования контекстуальных воспоминаний страха [ 28]. Конкретной целью HDAC этих ингибиторов может быть HDAC2, поскольку появились последние данные, иллюстрирующие снижение синаптической пластичности и формирование памяти у мышей, чрезмерно выражающих HDAC2, но не HDAC1; с обратным эффектом у мышей с дефицитом HDAC2 [29]. Эти исследования иллюстрируют возможную связь между синаптической активностью и ацетилированием гистонов / метилированием ДНК в зрелых нейронах, что свидетельствует о продолжении пластичности в этих эпигенетических системах за пределами пренатального и постнатального периодов развития.

Эпигенетический механизм и регулирование синаптической передачи

Зависимые от активности изменения экспрессии генов внутри нейронных путей во время развития могут служить критическим путем, связывающим опыт внешней среды и эпигенетических модификаций в ядре клетки. В недавнем исследовании Монтеггия и его коллеги изящно продемонстрировали, что спонтанная синаптическая трансмиссия в нейронах гиппокампа регулируется изменениями метилирования ДНК, которые происходят в ответ на синаптическую активность [30]. Обработка ингибитором DNMT приводит к значительному уменьшению частоты миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов (mEPSC) и скорости спонтанного синтеза синаптических пузырьков, что коррелирует с уменьшением метилирования промотора I BDNF и увеличением экспрессии BDNF. Этот эффект блокировался ингибированием синаптической активности, и в отсутствие MeCP2 предотвращалось снижение количества mEPSC. Эти результаты сильно указывают на роль путей метилирования ДНК / MeCP2 при контроле синаптической функции. Показано, что зависимое от активности фосфорилирование MeCP2 через Ca2 + -кальмодулинзависимую киназу II вызывает диссоциацию MeCP2 от генов-мишеней и уменьшает транскрипционную репрессию [31]. Следовательно, гены, такие как BDNF, увеличиваются в выражении, приводящем к нормальному дендриту и дендриту развития позвоночника [32]. Эти данные свидетельствуют о эпигенетическом механизме, посредством которого нейроны могут контролировать изменения уровня активности и регулировать выход нейротрансмиттеров через измененную экспрессию генов с последствиями для возбудимости сети и уточнения схемы. Нарушения в этих MeCP2-путях могут привести к нескольким неврологическим аномалиям, включая синдром Ретта, инфантильный аутизм, умственную отсталость и шизофрению [33], и целенаправленное удаление MeCP2 в миндале недавно продемонстрировало ухудшение обучения и памяти и привело к увеличению тревожности поведение у мышей [34].

Эпигенетический контроль пластичности критического периода

Хотя эпигенетические механизмы, несомненно, были вовлечены в опосредование высоких уровней пластичности в раннем развитии, также можно рассматривать уменьшенную пластичность и чувствительность, которые возникают позже в развитии с эпигенетической перспективы. Неокортические схемы чрезвычайно чувствительны к манипуляциям с сенсорной средой во время ограниченных временных окон послеродового развития, называемых «критическими периодами». Например, дисбаланс в бинокулярном видении во время детства влияет на восприятие, приводящее к амблиопии или «ленивому глазу». Монокулярная депривация (MD) воспроизводит эту классическую парадигму зависимой от опыта пластичности [35]. Ярким физиологическим эффектом MD является сдвиг в визуальной реакции кортикального нейрона в пользу не лишенного глаз; пример пластичности окулярного доминирования (OD). Критический период, в течение которого происходит эта пластическая пластичность, определяется активацией и последующим ингибированием специфических молекулярных путей, включающих сигнальные молекулы, такие как aCaMKII, кальциневрин, PKA, ERK и CREB [36]. Недавно Pizzorusso и его коллеги обнаружили быстрое увеличение ERK-зависимого фосфорилирования гистонов, связанных с активацией коры молочной визуализации, и снижение активности этого эффекта у пожилых мышей [37]. У взрослых мышей восстановленная пластичность OD может быть восстановлена ​​путем лечения ингибитором HDAC трихостатином A (TSA). Множественные клеточные механизмы могут влиять на экспериментально-зависимую экспрессию пластичности [38]. Дальнейшая работа необходима, чтобы понять, действуют ли эпигенетические механизмы, как правило, во всех клеточных субстратах или только в пределах определенного подмножества.

Миелин созревание также было предложено в качестве одного из основных факторов, способствующих уменьшению пластичности нейронов. В начале пластической пластичности критического периода олигодендроциты начинают экспрессировать специфические структурные белки миелина, включая основной белок миелина (MBP), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG), гликопротеин миелин-олигодендроцитов (OMgp) и миелин-ассоциированный основной белок олигодендроцитов (MOBP) [ 39]. Поскольку миелинизация достигает уровня взрослого человека, пластичность OD сильно снижается или отсутствует. MAG и OMgp могут способствовать закрытию критического периода посредством активации рецепторов Nogo. Действительно, мыши, у которых отсутствуют рецепторы Nogo, демонстрируют пластичность OD даже в зрелом возрасте [40]. Манипулирование эпигенетическим статусом олигодендроцитов также может быть эффективной стратегией для модуляции пластичности. Casaccia-Bonnefil и его коллеги показали, что модификации гистонов участвуют в дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC) во время развития и в восстановлении после травмы [41-43]. Было обнаружено, что введение ингибитора HDAC вальпроевой кислоты в критический период начала миелинизации предотвращает созревание OPC в миелинирующие клетки. Эти результаты показывают, что активность HDAC в течение определенного временного окна послеродового развития требуется для дифференциации OPC и миелинизации. На более поздних стадиях развития деацетилирование гистонов утихает и заменяется репрессивным метилированием гистонов и установлением компактной структуры хроматина, характерной для фенотипа дифференцированного олигодендроцита [43]. Shen et al. [44] обнаружил, что в ответ на повреждение олигодендроцитов надежная ремиелинизация происходила у несовершеннолетних, но не у более старых животных с новым синтезом миелина, предшествующем пониженной регуляцией ингибиторов дифференцировки олигодендроцитов и маркеров нейронных стволовых клеток и набора HDACs в промоторные области. Этот набор HDAC неэффективен в более старых мозгах, что позволяет накапливать ингибиторы транскрипции и предотвращать экспрессию гена миелина. Этот возрастной эффект может быть индуцирован у молодых мышей, получавших ингибиторы HDAC в период, когда происходит повреждение олигодентроцитов. Таким образом, существуют эпигенетические изменения, характерные для периодов пластичности развития, которые могут обеспечить цель терапевтического вмешательства в случае повреждения ЦНС. Использование ингибиторов HDAC для повышения пластичности в головном мозге может быть перспективным терапевтическим подходом, так как есть данные, подтверждающие модели грызунов, что лечение этими соединениями (1) может привести к резким изменениям экспрессии генов и поведения у взрослых потомков, у которых есть получили низкий уровень охраны материнства [15] и (2), имитирующие эффекты ЭЭ при аннулировании нейроразвительных аномалий [24]. Вместо получения обобщенного увеличения транскрипции эти соединения приводят к активации определенного подмножества генов [45-47], что предполагает возможное целенаправленное вмешательство для восстановления пластичности во взрослом мозге.

Выводы

Имеются сходящиеся доказательства роли эпигенетических модификаций, таких как ацетилирование гистонов и ДНК, как в стабильности, так и в пластичности развивающихся нейронных цепей. Постоянное воздействие на экспрессию генов, которое может быть достигнуто с помощью этих механизмов, обеспечивает биологический путь, посредством которого экологический опыт может стать внедренным, что приведет к долгосрочным изменениям в нейробиологии и поведении. Усиление пластичности во взрослом мозге - захватывающая перспектива, и, несомненно, появляются данные, свидетельствующие о возможном использовании эпигенетических факторов, чтобы вызвать «более молодой» мозг. Задача будущих исследований состоит в том, чтобы установить пути, посредством которых могут быть достигнуты модификации транскрипции, специфичные для конкретного участка и ген, и лучше понять маршрут, через который события на протяжении всей жизни вызывают эту молекулярную пластичность.

Michela Fagiolini 1, Кэтрин Л Дженсен 2 и Фрэнсис А Шампанское 2

Текущее мнение в нейробиологии 2009, 19: 1-6
Этот обзор исходит из тематического вопроса о развитии
Под редакцией Такао Хенша и Андреа Бранд
0959-4388 / $ - см. Передний вопрос Опубликовано Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

Корреспондент: Шампань, Фрэнсис А ([email protected])

1. Mattick JS, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF: РНК
регуляция эпигенетических процессов. Bioessays 2009, 31: 51-59.

2. Feng J, Fouse S, Fan G: Эпигенетическая регуляция нейронного гена
экспрессии и нейрональной функции. Pediatr Res 2007, 61: 58R63R.

3. Razin A: CpG-метилирование, структура хроматина и ген
молчание - трехстороннее соединение. EMBO J 1998, 17: 4905-4908.

4. Fukuda S, Taga T: Определение судьбы клеток, регулируемое
транскрипционной сигнальной сети в развивающемся мозге мыши.
Anat Sci Int 2005, 80: 12-18.

5. Вентилятор G, Hutnick L: Метил-CpG-связывающие белки в нервной
система. Cell Res 2005, 15: 255-261.

6. Strathdee G, Brown R: Аберантная ДНК-метилирование при раке:
потенциальных клинических вмешательств. Expert Rev Mol Med 2002,
2002: 1-17.

7. Mueller BR, Bale TL: Сексуальное программирование потомства
эмоциональность после стресса в начале беременности. J Neurosci 2008,
28: 9055-9065.

Исследование грызунов, иллюстрирующее изменения в метилировании ДНК плацентарного и
мозговой ткани после воздействия гестационного стресса, обеспечивая возможную
механизм, опосредующий долгосрочные нейробиологические эффекты пренатального
подверженность повышенному материнскому HPA-активности

8. Hoet JJ, Hanson MA: Внутриутробное питание: его значение
в критические периоды для сердечно-сосудистой и эндокринной
развитие. J Physiol 1999, 514 (Pt 3): 617-627.

9. Zeisel SH: Значение доноров метила во время размножения.
Am J Clin Nutr 2009, 89: 673S-677S.

10. Lillycrop KA, Phillips ES, Torrens C, Hanson MA, Jackson AA,
Burdge GC: Кормление беременных крыс диетой с ограничением белка
настойчиво изменяет метилирование конкретных цитозинов в
печеночный PPAR-альфа-промотор потомства. Br J Nutr 2008,
100: 278-282.

11. Lillycrop KA, Slater-Jefferies JL, Hanson MA, Godfrey KM,
Jackson AA, Burdge GC: индукция измененных эпигенетических
регуляции печеночного глюкокортикоидного рецептора в
потомство крыс, которым кормили белково-ограниченную диету во время беременности
предполагает, что снижение экспрессии ДНК-метилтрансферазы-1
участвуют в нарушении метилирования ДНК и изменениях в гистоне
модификаций. Br J Nutr 2007, 97: 1064-1073.

Иллюстрирует влияние доноров-метинов на материнскую диету у потомства
ДНК метилирования и гистоновой ацетилирования, обеспечивая важную
связь между питанием и регуляцией генов

12. Ковачева В.П., Меллотт Т.Дж., Дэвисон Дж. М., Вагнер Н., ЛопесКовилла
I, Schnitzler AC, Blusztajn JK: Гестационный холин
дефицит вызывает ген- и Igf2 ген-ДНК
гиперметилирования путем регуляции экспрессии Dnmt1. J Biol
Chem 2007, 282: 31777-31788.

13. Meaney MJ: Материнская помощь, экспрессия генов и
передача индивидуальных различий в реактивности стресса
между поколениями. Annu Rev Neurosci 2001, 24: 1161-1192.

14. Champagne FA, Weaver IC, Diorio J, Dymov S, Szyf M,
Meaney MJ: Материнская помощь, связанная с метилированием
эстроген-рецептор-alpha1b-промотор и рецепторная эстроген
выражение в медиальной преоптической области женщины
потомство. Эндокринология 2006, 147: 2909-2915.

15. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S,
Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ: Эпигенетическое программирование
по материнскому поведению. Nat Neurosci 2004, 7: 847-854.

16. Weaver IC, D'Alessio AC, Brown SE, Hellstrom IC, Dymov S,
Sharma S, Szyf M, Meaney MJ: нервный фактор транскрипции
Фактор, индуцируемый фактором роста, является опосредующим эпигенетическим
программирование: изменение эпигенетических меток на ранней стадии
Гены. J Neurosci 2007, 27: 1756-1768.

17. Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S,
Девлин А. М.: Пренатальное воздействие депрессии у матери,
метилирование новорожденных гена глюкокортикоидов человека
(NR3C1) и реакции стресса грудного кортизола. Epigenetics
2008, 3: 97-106.

Предоставляет доказательства актуальности эпигенетических механизмов при посредничестве
влияние материнского настроения на развитие младенцев. Иллюстрирует
перевод экспериментальных подходов, проводимых на животных моделях, к
исследование клинически значимых проблем у людей

18. McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, Dymov S, Labonte B,
Szyf M, Turecki G, Meaney MJ: Эпигенетическая регуляция
глюкокортикоидного рецептора в мозге человека ассоциируется с
жестокое обращение с детьми. Nat Neurosci 2009, 12: 342-348.

Предоставляет убедительные доказательства наличия дифференциального метилирования
ГР с последствиями для экспрессии генов в гиппокампе человека
как функция раннего детского насилия с использованием полученной мозговой ткани
от жертв самоубийств

19. Roth TL, Lubin FD, Funk AJ, Sweatt JD: Прочный эпигенетический
влияние неблагоприятных последствий ранней жизни на ген BDNF. Biol
Психиатрия 2009, 65: 760-769.

Изучение грызунов трансцендентного воздействия воздействия материнского
злоупотребления в младенчестве и роли дифференциального метилирования BDNF в
префронтальная кора в опосредовании этих эффектов

20. Шампанское Ф.А.: Эпигенетические механизмы и
трансцендентного воздействия материнской помощи. Фронт
Нейроэндокринол 2008, 29: 386-397.

21. Bruel-Jungerman E, Laroche S, Rampon C: новые нейроны в
зубчатая извилина участвует в выражении усиленного
долгосрочная память после обогащения окружающей среды.
Eur J Neurosci 2005, 21: 513-521.

22. Шампанское DL, Багот RC, ван Хассельт F, Ramakers G,
Meaney MJ, de Kloet ER, Joels M, Krugers H: Материнская помощь и
пластичность гиппокампа: данные, зависящие от опыта
структурная пластичность, измененное синаптическое функционирование и
дифференциальная чувствительность к глюкокортикоидам и стресс.
J Neurosci 2008, 28: 6037-6045.

23. Arai JA, Li S, Hartley DM, Feig LA: Трансгенеративное спасение
генетический дефект в долгосрочном потенцировании и памяти
образование путем ювенильного обогащения. J Neurosci 2009, 29: 1496-
1502).

Исследование грызунов, иллюстрирующее трансграничное воздействие
обогащение на ЛТП, предполагающее, что генетически обусловленные дефициты могут быть
преодолевать условия окружающей среды, испытанные предыдущим
поколение

24. Фишер А, Сананбенези Ф, Ван Х, Доббин М, Цай ЛХ: Восстановление
обучения и памяти ассоциируется с хроматином
ремоделирования. Природа 2007, 447: 178-182.

Исследование грызунов показывает, что обогащение окружающей среды увеличивает гистон
ацетилирование в гиппокампе. Ингибиторы HDAC вызывают увеличение пространственных
память в мышиной модели нейродегенеративного расстройства

25. Williams BM, Luo Y, Ward C, Redd K, Gibson R, Kuczaj SA,
McCoy JG: Экологическое обогащение: влияние на пространственные
память и иммунореактивность CREB гиппокампа. Физиология
Behav 2001, 73: 649-658.

26. Sweatt JD: опытно-зависимые эпигенетические модификации в
центральной нервной системы. Biol Psychiatry 2009, 65: 191-197.

27. Любин Ф.Д., Рот Т.Л., Свиат Д.Д .: Эпигенетическая регуляция BDNF
ген транскрипции в консолидации памяти страха.
J Neurosci 2008, 28: 10576-10586.

Недавняя статья из серии исследований, проведенных лабораторией Sweatt, иллюстрирующая
динамические изменения метилирования ДНК, которые происходят во время процесса
обучения и критической роли этих изменений в консолидации
памяти

28. Levenson JM, Roth TL, Lubin FD, Miller CA, Huang IC, Desai P,
Malone LM, Sweatt JD: Доказательство того, что ДНК (цитозин-5)
метилтрансфераза регулирует синаптическую пластичность в
гиппокамп. J Biol Chem 2006, 281: 15763-15773.

29. Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N,
Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R и др .: HDAC2
отрицательно регулирует формирование памяти и синаптические
Пластичность. Природа 2009, 459: 55-60.

Исследование у мышей, изучающих конкретную цель HDAC, с помощью которой HDAC
ингибиторы оказывают усиление в синаптической пластичности и памяти. С помощью
направленных вверх и вниз по регулированию HDAC2, авторы иллюстрируют
важность уровней этого фермента в опосредующем когнитивном усилении

30. Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM: активность
подавление миниатюрной нейротрансмиссии через
регуляция метилирования ДНК. J Neurosci 2008, 28: 395-406.

В настоящей работе основное внимание уделяется регуляции метилирования ДНК NMDA
рецептор-опосредованной синаптической активности в зрелых нейронах и
эпигенетические изменения влияют на базальную синаптическую функцию. Эти выводы
предложить синаптический базис для неврологических симптомов, связанных с
нейроразвивающие расстройства, такие как синдром Ретта

31. Chen WG, Chang Q, Lin Y, Meissner A, West AE, Griffith EC,
Jaenisch R, Greenberg ME: Дреобразование транскрипции BDNF
включает кальций-зависимое фосфорилирование MeCP2.
Наука 2003, 302: 885-889.

32. Zhou Z, Hong EJ, Cohen S, Zhao WN, Ho HY, Schmidt L,
Chen WG, Lin Y, Savner E, Griffith EC et al .: специфический для мозга
фосфорилирование MeCP2 регулирует активность Bdnf
транскрипция, дендритный рост и созревание позвоночника. нейрон
2006, 52: 255-269.

33. Moretti P, Zoghbi HY: дисфункция MeCP2 при синдроме Ретта и
связанных с нарушением. Curr Opin Genet Dev 2006, 16: 276-281.

34. Adachi M, Autry AE, Covington HE 3rd, Monteggia LM: MeCP2-
опосредованной транскрипционной репрессии в базалатеральной миндалине
может лежать повышенная тревожность в мышиной модели Rett
синдром. J Neurosci 2009, 29: 4218-4227.

35. Tropea D, Van Wart A, Sur M: Молекулярные механизмы
опыт-зависимая пластичность в зрительной коре. Филос Транс
R Soc Lond B Biol Sci 2009, 364: 341-355.

36. Medini P, Pizzorusso T: визуальный опыт и пластичность
визуальная кора: роль эпигенетических механизмов. Фронт Biosci
2008, 13: 3000-3007.

37. Putignano E, Lonetti G, Cancedda L, Ratto G, Costa M, Maffei L,
Pizzorusso T: дестабилизирующая гистоновая дегенерация
посттрансляционные модификации регулируют зрительную кортикальную
Пластичность. Neuron 2007, 53: 747-759.

Авторы идентифицируют ERK / MAPK-зависимое регулирование модификаций гистонов
как новый механизм, лежащий в основе выражения глазного
пластичность доминирования

38. Hensch TK: механизмы критического периода в разработке визуальных
Кора. Curr Top Dev Biol 2005, 69: 215-237.

39. Quarles RH: Миелиновые оболочки: гликопротеины, участвующие в их
образование, поддержание и дегенерация. Cell Mol Life Sci
2002, 59: 1851-1871.

40. McGee AW, Yang Y, Fischer QS, Daw NW, Strittmatter SM:
Пластическая пластичность зрительной коры, обусловленная опытом, ограничена миелином
и рецептор Nogo. Наука 2005, 309: 2222-2226.

41. He Y, Dupree J, Wang J, Sandoval J, Li J, Liu H, Shi Y, Nave KA,
Casaccia-Bonnefil P: транскрипционный фактор Yin Yang 1 является
необходимо для дифференциации предшественников олигодендроцитов.
Neuron 2007, 55: 217-230.

42. Shen S, Casaccia-Bonnefil P: Последующие изменения
нуклеосомных гистонов в линии олигодендроцитов
клеток в развитии и болезни. J Mol Neurosci 2008,
35: 13-22.

43. Shen S, Li J, Casaccia-Bonnefil P: модификации гистонов
влияют на сроки дифференциации предшественников олигодендроцитов
в развивающемся мозге крысы. J Cell Biol 2005, 169:
577-589.

44. Shen S, Sandoval J, Swiss VA, Li J, Dupree J, Franklin RJ,
Casaccia-Bonnefil P: эпигенетический контроль, зависящий от возраста
ингибиторы дифференцировки имеют решающее значение для эффективности ремиелинизации.
Nat Neurosci 2008, 11: 1024-1034.

Настоящая статья обеспечивает механистическое понимание того, как прекурсоры олигодендроцитов
клеточная дифференциация эпигенетически регулируется во время ремиелинизации
и как эти механизмы меняются со старением.

45. Fass DM, Butler JE, Goodman RH: Активность деацетилазы
требуется для активации цАМФ подмножества цели CREB
Гены. J Biol Chem 2003, 278: 43014-43019.

46. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA,
Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T et al .: Histone
ингибиторы дезацетилазы усиливают память и синаптические
пластичность через CREB: CBP-зависимая активация транскрипции.
J Neurosci 2007, 27: 6128-6140.

47. Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M: Влияние материнской заботы на
гиппокампальное транскриптомы и опосредованное тревожностью поведение
в потомстве, которые обратимы во взрослой жизни. Proc Natl Acad
Sci USA 2006, 103: 3480-3485.