Роль эпигенетики в ожирении и метаболической болезни
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Роль эпигенетики при ожирении и метаболической болезни

Эпигенетическая Аннотация:

Увеличение распространенности ожирения и связанных сопутствующих заболеваний является одной из основных проблем общественного здравоохранения. Хотя генетические факторы, несомненно, играют определенную роль в определении индивидуальной восприимчивости к увеличению веса и ожирению, идентифицированные генетические варианты объясняют лишь часть вариации. Это привело к росту интереса к пониманию потенциальной роли эпигенетики как посредника взаимодействия генов и окружающей среды, лежащего в основе развития ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний. Первоначальные данные в поддержку роли эпигенетики в ожирении и типа 2 сахарного диабета (T2DM) были в основном обеспечены исследованиями на животных, в которых сообщалось о эпигенетических изменениях в ключевых метаболически важных тканях после питания с высоким содержанием жиров и эпигенетических различиях между худой и ожирением животных и человеческие исследования, которые показали эпигенетические изменения в ожирении и гены-кандидаты T2DM у индивидуумов с ожирением / диабетом. Совсем недавно успехи в эпигенетических методологиях и снижение затрат на исследования по общему объему эпигеномов (EWAS) привели к быстрому расширению исследований в популяциях людей. Эти исследования также сообщили о эпигенетических различиях между взрослыми обезьянами / T2DM и здоровым контролем и эпигенетическими изменениями в сочетании с питанием, потерей веса и физическими упражнениями. Существует также растущее доказательство из исследований как человека, так и животных, что связь между перинатальными питательными воздействиями и более поздним риском ожирения и T2DM может быть опосредована эпигенетическими изменениями у потомства. Цель этого обзора - обобщить самые последние события в этой быстро развивающейся области с особым акцентом на EWAS человека и исследованиями, посвященными влиянию факторов питания и образа жизни (как до, так и послеродового периода) на эпигеном и их взаимосвязи с метаболическими последствия для здоровья. Также рассматриваются трудности с отличием от причинности в этих исследованиях и критическая роль моделей животных для проверки причинно-следственных связей и обеспечения понимания основных механизмов. Таким образом, область эпигенетики и метаболического здоровья быстро развивается за короткий промежуток времени. Хотя результаты на сегодняшний день являются многообещающими, исследования продолжаются, и в следующем десятилетии обещает быть временем продуктивного исследования сложных взаимодействий между геномом, эпигеном и окружающей средой, поскольку они связаны с метаболическим заболеванием.

Ключевые слова: Эпигенетика, метилирование ДНК, ожирение, диабет типа 2, программирование на развитие

Введение

Эпигенетические механизмыОжирение - это сложная, многофакторная болезнь, и лучшее понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия между образом жизни, окружающей среды и генетики, имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения [1].

В обществе, где энергетически плотная пища изобилует, а потребность в физической активности низка, существует широкий диапазон восприимчивости индивидов к развитию проблемы ожирения и нарушения обмена веществ. Оценки роли наследственности в этой вариации находятся в диапазоне 40-70%, а в то время как крупные исследования генома (GWAS) выявили ряд генетических локусов, связанных с риском ожирения, только самые распространенные генетические варианты 100 составляют несколько процентов от дисперсии в ожирении [2, 3]. Оценки по всему геному выше, что составляет ~ 20% от вариации [3]; однако большая часть наследуемости остается необъяснимой.

В последнее время внимание обращено на изучение роли эпигенетических изменений в этиологии ожирения. Утверждалось, что эпигенома может представлять механическую связь между генетическими вариантами и факторы в определении риска ожирения и могут помочь объяснить «недостающую наследуемость». Первые эпигенетические исследования человека были небольшими и изучали только ограниченное количество локусов. Хотя это, как правило, приводило к плохой воспроизводимости, некоторые из этих ранних результатов, например взаимосвязь между метилированием PGC1A и сахарным диабетом типа 2 (T2DM) [4] и другими, как обсуждалось в van Dijk et al. [5], были воспроизведены в последующих исследованиях. Недавние достижения и повышенная доступность высокопроизводительных технологий теперь позволяют широкомасштабные исследования широкого круга эпигеномов (EWAS) и интеграцию различных уровней геномной информации для изучения сложных взаимодействий между генотипом, эпигеном, транскриптомом и окружающей средой [6- 9]. Эти исследования все еще находятся в зачаточном состоянии, но результаты до сих пор обещают помочь объяснить вариабельность восприимчивости к ожирению.

Все больше доказательств того, что ожирение развивает психическое происхождение, поскольку воздействие субоптимальных питательных веществ до рождения или раннего младенчества связано с повышенным риском ожирения и метаболических заболеваний в более поздней жизни [10-13]. Первоначально исследования на животных продемонстрировали, что ряд ранних ранних событий, связанных с питанием, особенно тех, которые были обнаружены на ранних стадиях беременности, может вызвать эпигенетические изменения в ключевых метаболических тканях потомства, которые сохраняются после рождения и приводят к постоянным изменениям в функции гена [13-17]. Появляются данные, подтверждающие существование того же механизма у людей. Это привело к поиску эпигенетических меток, присутствующих на ранней стадии жизни, которые предсказывают более поздний риск метаболического заболевания, и исследования, чтобы определить, можно ли предотвратить или обратить вспять эпигенетическое программирование метаболического заболевания в более позднюю жизнь.

Этот обзор представляет собой обновленную информацию о нашем предыдущем систематическом обзоре исследований эпигенетики и ожирения у людей [5]. Наш предыдущий обзор продемонстрировал многообещающие результаты начальных исследований, включая первые потенциальные эпигенетические метки для ожирения, которые можно было обнаружить при рождении (например, RXRA) [18]. Вместе с тем он также подчеркнул ограниченную воспроизводимость результатов и отсутствие более масштабных продольных исследований. В текущем обзоре основное внимание уделяется последним событиям в этой быстро развивающейся области и, в частности, по EWAS человека и исследованиям, изучающим влияние (до- и послеродового) факторов питания и образа жизни на эпигеном и возникающую роль эпигенетики в патологии ожирения , Мы также рассматриваем трудности с выявлением причинности в этих исследованиях и важность моделей животных для обеспечения понимания механизмов.

Обзор

Эпигенетические изменения в животных моделях ожирения

кролик естьМодели животных предоставляют уникальные возможности для высоко контролируемых исследований, которые обеспечивают механистическое понимание роль конкретных эпигенетических меток как показателей текущего метаболического статуса, так и предикторов будущего риска ожирения и метаболических заболеваний. Особенно важным аспектом исследований на животных является то, что они позволяют оценивать эпигенетические изменения в тканях-мишенях, включая печень и гипоталамус, что намного сложнее у людей. Кроме того, способность собирать большое количество свежей ткани позволяет оценивать множественные метки хроматина, а также метилирование ДНК. Некоторые из этих эпигенетических модификаций либо отдельно, либо в комбинации могут реагировать на экологическое программирование. В моделях животных также возможно изучение нескольких поколений потомков и, таким образом, возможность дифференциации между трансгенерационной и межпоколенческой передачей риска ожирения, опосредованного эпигенетической памятью родительского статуса питания, который не может быть легко различим в исследованиях человека. Мы используем первый термин для мейотической передачи риска в отсутствие продолжительного воздействия, в то время как последний в первую очередь связан с прямой передачей риска посредством метаболического перепрограммирования плода или гамет.

Исследования на животных сыграли решающую роль в нашем современном понимании роли эпигенетики в происхождении развития ожирения и T2DM. Как увеличенное, так и уменьшенное питание матери во время беременности было связано с увеличенным отложением жира у потомков большинства видов млекопитающих, изученных на сегодняшний день (рассмотрено в [11, 13-15, 19]). Материнское питание во время беременности не только имеет потенциал для прямого воздействия на плод, но также может оказывать непосредственное воздействие на развивающиеся ооциты женских плодов и первичные зародышевые клетки мужских плодов и, следовательно, может влиять как на вне весны, так и на великому потомству. Следовательно, для получения различий между механизмами передачи между поколениями и транс-поколением, как правило, требуются данные о нескольких поколениях.

В таблице 1 представлены различные модели животных, которые были использованы для подтверждения метаболических и эпигенетических изменений у потомства, связанных с родительским планом питания. Он также содержит информацию, относящуюся к исследованиям, идентифицирующим измененные эпигенетические метки у взрослых людей, которые подвергаются прямым проблемам с питанием. Таблица структурирована по предлагаемому типу передачи риска.

таблица 1(i) Эпигенетические изменения в потомстве, связанные с материнским питанием во время беременности

пренатальное питаниеМатеринские пищевые добавки, недоедание и питание во время беременности могут изменить жировое отложение и энергетический гомеостаз у потомства [11, 13-15, 19]. Связанными с этими эффектами у потомства являются изменения в метилировании ДНК, гистоновых посттрансляционных модификациях и экспрессии генов для нескольких генов-мишеней, особенно гены, регулирующие метаболизм жирных кислот и сигнализацию инсулина [16, 17, 20-30]. Разнообразие моделей животных, используемых в этих исследованиях, и распространенные метаболические пути влияют на эволюционно консервативную адаптивную реакцию, опосредованную эпигенетической модификацией. Однако некоторые из определенных идентифицированных генов и эпигенетических изменений были перекрестно проверены в смежных исследованиях, и широкомасштабные исследования генома, как правило, не применялись. Основным препятствием для сравнения этих исследований является разное развитие ментальных окон, подверженных проблемам питания, что может привести к значительному разному результатам. Доказательство того, что эпигенетические изменения являются причинным, а не связано с фенотипическими изменениями потомства, также требуется. Это потребует идентификации родительского питательно-индуцированного эпигенетического «воспоминания» ответа, который предшествует развитию измененного фенотипа у потомства.

(ii) Влияние отцовского питания на эпигенетические знаки потомства

ребенок спит, держась за рукиНовые исследования показали, что отцовский план питания может влиять на отложение жира и эпигенетические метки потомства [31-34]. Одно недавнее исследование с использованием мышей продемонстрировало, что отцовский преддиабет приводит к повышенной восприимчивости к диабету у потомства F1 с связанными изменениями экспрессии гена поджелудочной железы и метилированием ДНК, связанными с сигнализацией инсулина [35]. Важно отметить, что эти эпигенетические изменения были перекрыты в островках поджелудочной железы и сперматозоидов, предполагая наследование зародышевой линии. Однако большинство этих исследований, хотя и интригующие по своим значениям, ограничены в геномных масштабах исследования и часто показывают слабые и несколько преходящие эпигенетические изменения, связанные с легкими метаболическими фенотипами у потомства.

(iii) Потенциальные трансгенерационные эпигенетические изменения, способствующие жировому осаждению в потомстве

избыточное питаниеСтабильная передача эпигенетической информации через несколько поколений хорошо описана в системах растений и C. Элеганс, но его значимость у млекопитающих еще много обсуждается [36, 37]. Установлена ​​эпигенетическая основа для грандиозной родительской передачи фенотипов в ответ на диетические воздействия, в том числе в виде животных [31]. Самые влиятельные исследования, демонстрирующие эффекты эпигенетической передачи, влияющие на фенотип потомства, использовали пример жизнеспособной мыши желтого агути (Avy) [38]. В этой мыши введение ретротранспозона выше гена агути приводит к его конститутивной экспрессии и последующему желтому цвету пальто и ожирению с ожирением. Передача матери через зародышевую линию приводит к метилированию ДНК опосредуемое молчание экспрессии агути, приводящее к окраске пальто дикого типа и скудного фенотипа потомства [39, 40]. Важно отметить, что последующие исследования на этих мышах показали, что материнское заражение метил-донорами вызывает изменение цвета шерсти [41]. В одном из исследований сообщается о передаче фенотипа генерации F3 и изменениях экспрессии большого количества генов в ответ на ограничение белка в F0 [42]; однако изменения в экспрессии сильно варьировались, и прямая связь с эпигенетическими изменениями не была идентифицирована в этой системе.

(iv) Прямое воздействие отдельных лиц на избыточное питание в постнатальной жизни

современный западный образ жизниВ то время как во многих исследованиях были выявлены эпигенетические изменения, связанные с питанием, на животных моделях с использованием конкретных участков, специфичных для конкретного участка, было проведено мало исследований генома. Недавнее исследование сосредоточилось на определении прямого эпигенетического воздействия диеты с высоким содержанием жиров / индуцированной диетой ожирения у взрослых мышей с использованием генной экспрессии генов и анализов метилирования ДНК [43]. В этом исследовании были идентифицированы дифференцированные метилированные области 232 (DMR) в адипоцитах у контрольных и животных с высоким содержанием жира. Важно отметить, что соответствующие области человека для мышиных DMR были также дифференцированно метилированы в жировой ткани из популяции тучных и худощавых людей, тем самым подчеркивая замечательное эволюционное сохранение этих регионов. Этот результат подчеркивает вероятную важность идентифицированных ПМР в регулировании гомеостаза энергии у млекопитающих.

Человеческие исследования

анатомия 3D модель

Основываясь на доказательствах исследований на животных и увеличивая доступность доступных инструментов для анализа генома, происходит быстрое расширение исследований эпигемона у людей. Эти исследования в основном были сосредоточены на выявлении специфических для сайта различий в метилировании ДНК, которые связаны с метаболическими фенотипами.

Ключевым вопросом является то, в какой степени эпигенетические модификации способствуют развитию метаболического фенотипа, а не просто его последовательностью (рис. 1). Эпигенетическое программирование может способствовать развитию ожирения, а также играть роль в последующем риске сердечно-сосудистых и метаболических проблем. В исследованиях человека трудно доказать причинность [44], но выводы могут быть сделаны из ряда доказательств:

fig 1(i) Исследования генетической ассоциации. Генетические полиморфизмы, связанные с повышенным риском развития определенных состояний, априори связаны с причинными генами. Наличие дифференциала метилирование в таких регионах играет функциональную значимость этих эпигенетических изменений в контроле экспрессии проксимального гена (ов). Существуют сильные цис-действующие генетические эффекты, лежащие в основе значительной эпигенетической вариации [7, 45], и в популяционных исследованиях были применены методы, которые используют генетические суррогаты для определения причинно-следственной роли различий в эпигеномах [7, 46-48] , Использование семейной генетической информации также может привести к идентификации потенциально потенциальных областей-кандидатов, показывающих дифференцированное метилирование, связанное с фенотипом [49].

(ii) Сроки эпигенетических изменений. Наличие эпигенетической метки перед развитием фенотипа является существенной особенностью, связанной с причинностью. И наоборот, наличие метки в сочетании с ожирением, но не до ее развития, может быть использовано для исключения причинности, но не исключает возможной роли в последующей патологии, связанной с ожирением.

(iii) Правдоподобный вывод механизма. Это относится к эпигенетическим изменениям, которые связаны с измененной экспрессией генов с установленной ролью в регулировании интересующего фенотипа. Одним из таких примеров является ассоциация метилирования в двух сайтах CpG на гене CPT1A с циркулирующими уровнями триглицеридов [50]. CPT1A кодирует карнитин пальмитоилтрансферазу 1A, фермент с центральной ролью в метаболизме жирных кислот, и это свидетельствует о том, что дифференциальное метилирование этого гена может быть причинно связано с изменениями концентраций триглицеридов в плазме.

Эпигеномные исследования: выявление эпигенетических биомаркеров метаболического здоровья

В ряде недавних исследований основное внимание было уделено изучению связей между ожирением и метаболическими заболеваниями и метилирование ДНК по всему геному (таблица 2). Самые крупные опубликованные EWAS до сих пор, включая в общей сложности людей 5465, идентифицировали сайты метилирования 37 в крови, которые были связаны с индексом массы тела (BMI), включая сайты в CPT1A, ABCG1 и SREBF1 [51]. В другом крупномасштабном исследовании были продемонстрированы последовательные ассоциации между ИМТ и метилированием в HIF3A в цельной крови и жировой ткани [52], обнаружение, которое также частично реплицировалось в других исследованиях [9, 51]. Другие недавно сообщенные ассоциации между связанными с ожирением мерами и метилированием ДНК включают (i) различия метилирования ДНК между обедненными и страдающий ожирением лица в LY86 в лейкоцитах крови [53]; (ii) ассоциации между метилированием промотора PGC1A в цельной крови детей и ожирением 5 лет спустя [54]; (iii) ассоциации между соотношением талии и бедра и метилированием ADRB3 в крови [55]; и (iv) ассоциации между ИМТ, мерами распределения жира и множественными сайтами метилирования ДНК в жировой ткани [9, 56]. EWAS также продемонстрировали ассоциации между сайтами метилирования ДНК и липидами крови [55, 57-59], метаболитами сыворотки [60], резистентностью к инсулину [9, 61] и T2DM [48, 62, 63] (таблица 2).

таблицу

таблица 2 contdИз этих исследований измененное метилирование PGC1A, HIF3A, ABCG1 и CPT1A и ранее описанного RXRA [18] появились как биомаркеры, связанные с метаболическим здоровьем или, возможно, предсказание, которые также являются вероятными кандидатами на роль в развитии метаболических заболеваний ,

Взаимодействие между генотипом и эпигеном

Генотип ЭпигеномаЭпигенетическая вариация сильно зависит от лежащей в основе генетической вариации, с оценкой генотипа, объясняющей ~ 20-40% вариации [6, 8]. Недавно в ряде исследований начали интегрировать данные о метиломе и генотипе, чтобы идентифицировать количественные логарифмические признаки метилирования (meQTL), связанные с фенотипами болезни. Например, в жировой ткани перекрытие meQTL с локусом генетического риска ИМТ был идентифицирован в элементе энхансера выше ADCY3 [8]. Другие исследования также выявили совпадения между известным ожирением и локусами риска T2DM и DMR, связанными с ожирением, и T2DM [43, 48, 62]. Метилирование ряда таких DMR также модулировалось высоким содержанием жира в мышах [43] и потерей веса у людей [64]. Эти результаты идентифицируют интригующую связь между генетическими вариациями, связанными с восприимчивостью к болезням, и их ассоциацией с регионами генома, которые подвергаются эпигенетическим изменениям в ответ на проблемы с питанием, что подразумевает причинные отношения. Тесная связь между генетической и эпигенетической вариацией может означать их существенную роль в генерации индивидуальных вариаций [65, 66]. Однако, хотя эти данные свидетельствуют о том, что метилирование ДНК может быть медиатором генетических эффектов, важно также учитывать, что как генетические, так и эпигенетические процессы могут действовать независимо на одни и те же гены. Двойные исследования [8, 63, 67] могут дать важную информацию и показать, что межличностные различия в уровнях метилирования ДНК возникают преимущественно из не общей среды и стохастических воздействий, минимально от общих эффектов окружающей среды, но также со значительным воздействием генетических изменение.

Влияние пренатальной и послеродовой среды на эпигеному

модель плодаПренатальная среда: В двух недавно опубликованных исследованиях использовались популяции людей, которые испытывали «естественные» изменения в питательных веществах для изучения влияния материнского питания до или во время беременности на метилирование ДНК у потомства [68, 69]. В первом исследовании использовалась группа мужчин-мамбийцев из Гамбии, чтобы показать, что как сезонные вариации в потреблении метилового донора у матери во время беременности, так и материнская предтечка ИМТ были связаны с измененным метилированием у младенцев [69]. Во втором исследовании использовалось взрослое потомство из когорты голландской голодной зимы, чтобы исследовать влияние пренатального воздействия острого периода тяжелого материнского недоедания на метилирование ДНК генов, участвующих в росте и метаболизме во взрослом возрасте [68]. Результаты подчеркнули важность времени воздействия на его воздействие на эпигеном, поскольку значимые эпигенетические эффекты были выявлены только у лиц, подвергшихся голоду во время ранней беременности. Важно отметить, что эпигенетические изменения произошли в сочетании с увеличением ИМТ; однако в этом исследовании невозможно было установить, были ли эти изменения более ранними в жизни или последствием более высокого ИМТ.

Другие недавние исследования показали, что пренатальное избыточное питание и ожирение или диабетическая материнская среда также связаны с изменениями метилирования ДНК в генах, связанных с эмбриональным развитием, ростом и метаболическими заболеваниями у потомства [70-73].

Хотя человеческие данные недостаточны, есть признаки того, что отцовское ожирение может привести к изменению метилирования импринтированных генов у новорожденных [74], эффект, который, как считается, опосредуется эпигенетическими изменениями, полученными во время сперматогенеза.

ребенок идет по траве и грязиПостнатальная среда: Эпигенома установлена ​​de novo во время эмбрионального развития, и поэтому пренатальная среда наиболее вероятно оказывает самое значительное влияние на эпигеном. Однако теперь ясно, что изменения происходят в «зрелой» эпигеноме под влиянием ряда условий, включая старение, воздействие токсинов и диетические изменения. Например, изменения метилирования ДНК в многочисленных генах скелетной мышцы и PGC1A в жировой ткани были продемонстрированы в ответ на диету с высоким содержанием жиров [75, 76]. Вмешательства, направленные на снижение массы тела, также были связаны с изменениями метилирования ДНК. Исследования показали, что профили метилирования ДНК жировой ткани [43, 64], мононуклеарных клеток периферической крови [77] и мышечной ткани [78] у пациентов с бывшим ожирением становятся более похожими на профили скудных субъектов после потери веса. Хирургия потери веса также частично изменила нелицеприятные изменения метилирования, связанные с лихорадочной болезнью печени в печени [79], а в другом исследовании привело к гипометилированию генов-кандидатов с избыточным количеством ожирения с более выраженными эффектами в подкожном по сравнению с оментальным (висцеральным) жиром [64] , Накопление доказательств свидетельствует о том, что упражнения вмешательства могут также влиять на метилирование ДНК. Большинство из этих исследований было проведено у худых индивидуумов [80-82], но одно упражнение для пациентов с ожирением T2DM также продемонстрировало изменения в метилировании ДНК, в том числе в генах, участвующих в транспорте жирных кислот и глюкозы [83]. Эпигенетические изменения также происходят со старением, и последние данные указывают на роль ожирения в их дополнении [9, 84, 85]. Ожирение ускорило эпигенетический возраст ткани печени, но в отличие от выводов, описанных выше, этот эффект не был обратимым после потери веса [84].

В совокупности данные, подтверждающие способность модулировать эпигеном у взрослых, указывают на то, что в постнатальной жизни может быть возможность вмешаться в модуляцию или отмену неблагоприятного эпигенетического программирования.

Размеры эффекта и различия между типами тканей

соединительной тканиИзменения метилирования ДНК, связанные с ожирением или вызванные диетой или образами жизни, и потеря веса, как правило, скромны (<15%), хотя это варьируется в зависимости от изученного фенотипа и ткани. Например, изменения, превышающие 20%, были зарегистрированы в жировой ткани после потери веса [64], а ассоциации между метилированием HIF3A и BMI в жировой ткани были более выраженными, чем в крови [52].

Была поставлена ​​под сомнение биологическая значимость относительно небольших изменений метилирования. Однако в тканях, состоящих из смеси типов клеток, небольшое изменение в метилировании ДНК может фактически отражать значительное изменение удельной клеточной фракции. Интеграция данных эпигенома с транскриптомом и другими эпигенетическими данными, такими как модификации гистонов, важна, поскольку небольшие изменения метилирования ДНК могут отражать большие изменения в структуре хроматина и могут быть связаны с более широкими изменениями экспрессии генов. Следует также учитывать геномный контекст; небольшие изменения внутри регулирующего элемента, такие как промотор, усилитель или изолятор, могут иметь функциональное значение. В связи с этим наблюдалось, что DMR для ожирения, а также регионы, подверженные влиянию пренатального голода и meQTL для локусов метаболических признаков, перекрывают элементы энхансера [8, 43, 68]. Имеются данные о том, что метилирование ДНК в районах, связанных с голодом, действительно может повлиять на активность энхансера [68], поддерживая роль изменения метилирования, вызванного питанием, в регуляции генов.

Основным ограничением во многих исследованиях на людях является то, что эпигенетические метки часто оцениваются в периферической крови, а не в метаболически значимых тканях (рис. 2). Неоднородность крови является проблемой, поскольку разные популяции клеток имеют отчетливые эпигенетические сигнатуры, но были разработаны алгоритмы для оценки клеточного состава для преодоления этой проблемы [86]. Возможно, что более важно, эпигенетические метки в клетках крови могут не обязательно сообщать о состоянии тканей, представляющих основной интерес. Несмотря на это, недавние исследования дали ясные доказательства взаимосвязи между эпигенетическими марками в клетках крови и ИМТ. В случае HIF3A, для которого уровень метилирования (бета-значение) в популяции исследовался от 0.14-0.52, увеличение метилирования 10% связано с увеличением ИМТ 7.8% [52]. Аналогично, разница 10% в метилировании PGC1A может прогнозировать до 12% разницы в массе жира [54].

fig 2Выводы

Изучение роли эпигенетики в ожирении и метаболических заболеваниях в последние годы значительно расширилось, и данные свидетельствуют о накоплении связи между эпигенетическими изменениями и результатами метаболического здоровья у людей. Потенциальные эпигенетические биомаркеры, связанные с ожирением и метаболическим здоровьем, также появились из недавних исследований. Валидация эпигенетических меток в нескольких когортах, факт, что несколько марок обнаружены в генах с правдоподобной функцией при ожирении и развитии T2DM, а также перекрытие эпигенетических меток с известным ожирением и генетическими локусами T2DM, усиливает доказательства того, что эти ассоциации являются реальный. До сих пор трудно установить причину; однако независимо от того, являются ли ассоциации причинными, идентифицированные эпигенетические метки могут по-прежнему иметь значение как биомаркеры для ожирения и риска метаболических заболеваний.

Размеры эффекта в легкодоступных тканях, таких как кровь, небольшие, но кажутся воспроизводимыми, несмотря на различия в этнической принадлежности, типе тканей и методах анализа [51]. Кроме того, даже небольшие изменения метилирования ДНК могут иметь биологическое значение. Интегративный подход «omics» будет иметь решающее значение для дальнейшего раскрытия сложных взаимодействий между эпигеномой, транскриптомом, геномом и метаболическим здоровьем. Продольные исследования, идеально охватывающие несколько поколений, необходимы для установления причинно-следственных связей. В будущем мы можем ожидать больше таких исследований, но это потребует времени.

Хотя исследования на животных продолжают демонстрировать эффект ранней жизни питательный воздействие на эпигеном и метаболическое здоровье потомства, данные человека по-прежнему ограничены. Однако недавние исследования показали свидетельствуют о том, что воздействие субоптимального питания в определенные периоды пренатального развития связано с изменениями метилирования у потомства и, следовательно, может влиять на фенотип взрослого человека. Исследования на животных будут важны для проверки данных о людях в более контролируемой обстановке, помогите определить, влияет ли выявленные изменения метилирования на метаболическое здоровье и распутывают механизмы, лежащие в основе этой эпигенетической регуляции между поколениями / трансгенераторами. Идентификация причинно-следственных механизмов, лежащих в основе ответов метаболической памяти, способ передачи фенотипических эффектов в последующие поколения, степень воздействия и стабильность передаваемого признака, а также выявление всеобъемлющего и унифицирующего эволюционного контекста также остаются важными вопросами, которые необходимо решать , Последнее часто инкапсулируется гипотезой прогнозирующего адаптивного ответа, т. Е. Ответом на будущую ожидаемую среду, которая повышает пригодность населения. Тем не менее, эта гипотеза все чаще подвергается сомнению, поскольку в настоящее время существует ограниченное доказательство повышенной пригодности жизни [87].

Таким образом, результаты являются многообещающими, поскольку эпигенетические изменения связаны со здоровьем взрослого человека, и они действуют как посредник между измененным пренатальным питанием и последующим повышенным риском неблагоприятных результатов метаболического здоровья. Были идентифицированы новые эпигенетические метки, которые связаны с мерами метаболического здоровья. Интеграция различных уровней геномной информации добавила дальнейшую поддержку причинно-следственных связей, а также были проведены дальнейшие исследования, показывающие эффекты до- и послеродовой среды на эпигеном и здоровье. Несмотря на то, что остаются многие важные вопросы, недавние методологические достижения позволили использовать виды крупномасштабных исследований, основанных на популяции, которые потребуются для устранения пробелов в знаниях. Следующее десятилетие обещает стать периодом крупной деятельности в этой важной области исследований.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † и Peter L. Molloy1 * †

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Вклад авторов
Все авторы внесли свой вклад в редакцию и критический пересмотр рукописи, и все авторы прочли и утвердили окончательную рукопись.

Информация для авторов
Беверли С. Мюльхаузлер и Питер Л. Моллой являются совместными последними авторами.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом Фонда науки и промышленности (грант RP03-064). JLM и BSM поддерживаются Национальными советами по развитию карьеры Национального совета по здравоохранению и медицинскому исследованию (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211). Мы благодарим Лэнса Маколея и Сью Митчелла за критическое чтение и комментарии к рукописи.

Информация об авторе

1CSIRO Food and Nutrition Flagship, почтовый ящик 52, North Ryde, NSW 1670, Австралия. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, Сент-Люсия, QLD 4067, Австралия. 3Early Происхождение Группы исследований здоровья взрослых, Школа фармации и медицинских наук, Институт исследований здоровья Сансом, Университет Южной Австралии, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Австралия Исследовательский центр 4FOODplus, Университет Уэйт, Университет Аделаиды, PMB 1, Глен Осмонд, SA 5064, Австралия. Научно-исследовательский институт здоровья детей и детей 5, 72 King William Road, Северная Аделаида, SA 5006, Австралия.

1. КТО. ВОЗ | Избыточный вес и ожирение. http://www.who.int/gho/ncd/ <br />
risk_factors / избыточный вес / EN / index.html. Доступ к 29 Январь 2015. <br />
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Пять лет открытия GWAS. <br />
Am J Hum Genet. 2012; 90: 7-24. <br />
3. Локк А.Е., Кахали Б., Берндт С.И., Правосудие А.Е., Перт Т.Х., Др. Ф.Р. и др. Генетический <br />
исследования индекса массы тела дают новые идеи для биологии ожирения. Природа. <br />
2015; 518: 197-206. <br />
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H и др. <br />
Эпигенетическая регуляция PPARGC1A в диабетических островках 2 типа человека и <br />
влияние на секрецию инсулина. Diabetologia. 2008; 51: 615-22. <br />
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Эпигенетика <br />
и человеческое ожирение. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 85-97. <br />
6. Te AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J, et al. Эффект <br />
генотип и внутриутробная среда на межличностных вариациях у новорожденных <br />
ДНК-метиломы. Геном Res. 2014; 24: 1064-74. <br />
7. Олссон А.Х., Волков П., Бакос К., Дейэх Т, Холл Е, Нильссон Э.А. и др. Genomewide <br />
ассоциации между генетическим и эпигенетическим влиянием изменения <br />
экспрессию мРНК и секрецию инсулина в островках поджелудочной железы человека. PLoS <br />
Жене. 2014; 10: e1004735. <br />
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, et al. <br />
Глобальный анализ изменения метилирования ДНК в жировой ткани у близнецов <br />
показывает ссылки на связанные с болезнью варианты в дистальных регуляторных элементах. <br />
Am J Hum Genet. 2013; 93: 876-90. <br />
9. Ронн Т, Волков П., Гиллберг Л., Кокосар М., Перфилев А., Якобсен А. Л. и др. <br />
Влияние возраста, уровня ИМТ и HbA1c на геномную ДНК <br />
метилирования и экспрессии мРНК в жировой ткани человека <br />
и идентификация эпигенетических биомаркеров в крови. Hum Mol Genet. <br />
2015; 24: 3792-813. <br />
10. Waterland RA, Michels KB. Эпигенетическая эпидемиология развития <br />
гипотеза происхождения. Annu Rev Nutr. 2007; 27: 363-88. <br />
11. McMillen IC, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili <br />
S, et al. Раннее происхождение более позднего ожирения: пути и механизмы. Adv <br />
Exp Med Biol. 2009; 646: 71-81. <br />
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, и др. <br /> <br />
Толерантность к глюкозе у взрослых после пренатального воздействия голода. Ланцет. <br />
1998; 351: 173-7. <br />
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL, <br />
Моррисон Ю.Л. Происхождение развития здоровья и болезней взрослых: роль <br />
перекрестное и эмбриональное питание. Основной клинический фармакологический токсин. <br />
2008; 102: 82-9. <br />
14. Zhang S, Rattanatray L, McMillen IC, Suter CM, Morrison JL. Periconceptional <br />
питание и раннее программирование жизни ожирения или несчастья. Prog <br />
Biophys Mol Biol. 2011; 106: 307-14. <br />
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Контроль взаимодействия генов с окружающей средой <br />
энергии и глюкозы гомеостаза и развития происхождения ожирения. <br />
Physiol Rev. 2015; 95: 47-82. <br />
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM и др. <br />
Материнское ожирение усиливает дифференциацию белой жировой ткани и изменяет <br />
геном-метилирование ДНК у самцов крыс. Эндокринология. <br />
2013; 154: 4113-25. <br />
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS, <br />
и другие. Метаболическая пластичность во время развития млекопитающих направлена ​​<br />
в зависимости от раннего статуса питания. Proc Natl Acad Sci US A. <br />
2007; 104: 12796-800. <br />
18. Годфри КМ, Шеппард А, Глюкман П.Д., Лилликроп К.А., Бурдж ГК, Маклин С, <br />
и другие. Метилирование эпигенетического гена при рождении связано с <br />
детское ожирение. Диабет. 2011; 60: 1528-34. <br />
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Раннее происхождение ожирения: <br />
программирование системы регулирования аппетита. J Physiol. 2005; 565 (Pt 1): 9-17. <br />
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F и др. <br />
Эпигенетические изменения в гипоталамусном регуляторе, регулирующем энергию плода, составляют <br />
связанных с недоеданием матерей и двойникованием. FASEB J. <br />
2012; 26: 1694-703. <br />
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY и др. Материнское ожирение <br />
и диабет может вызвать изменение метилирования ДНК в сперматозоидах <br />
потомство у мышей. Reprod Biol Endocrinol. 2014; 12: 29. <br />
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A и др. <br /> <br />
Перинатальное недоедание влияет на метилирование и экспрессию лептина <br />
ген у взрослых: импликация для понимания метаболического синдрома. <br />
FASEB J. 2011; 25: 3271-8. <br />
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F и др. <br />
Материнская диета во время беременности вызывает экспрессию гена и ДНК <br />
изменения метилирования в тканях плода у овец. Фронт Genet. 2013; 4: 49. <br />
24. Li CC, Young PE, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME и др. <br />
Материнское ожирение и диабет индуцируют скрытые нарушения обмена веществ и <br />
широко распространенные эпигенетические изменения у изогенных мышей. Epigenetics. 2013; 8: 602-11. <br />
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Диетический белок <br />
ограничение беременных крыс индуцирует и добавление фолиевой кислоты предотвращает <br />
эпигенетическая модификация экспрессии гена печени у потомства. J Nutr. <br />
2005; 135: 1382-6. <br />
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, et al. В утробе <br />
последствия. В подростковом недоедании нарушается взрослая сперма метилома <br />
и метаболизм между поколениями. Наука. 2014; 345 (80): 1255903. <br />
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R и др. <br />
Эпигеномика: материнская диета с высоким содержанием жиров в матке нарушает <br />
экспрессию периферического циркадного гена у нечеловеческих приматов. FASEB J. <br />
2011; 25: 714-26. <br />
28. Suter MA, Ma J, Vuguin PM, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, et al. В утробе <br />
подверженность материнской диете с высоким содержанием жиров изменяет эпигенетический код гистона в <br />
мышиная модель. Am J Obs Gynecol. 2014; 210: 463 e1-463 e11. <br />
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG и др. <br />
Эпигенетика запрограммированного ожирения: изменение в печени IUGR hephatic IGF1 <br />
экспрессия мРНК и структура гистона в быстром и замедленном послеродовом периоде <br />
догоняющего роста. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. <br />
2010; 299: G1023-9. <br />
30. Сандовичи I, Смит Н.Х., Ниттер М.Д., Акерс-Джонсон М, Урибе-Льюис С., Ито Я, <br />
и другие. Материнская диета и старение изменяют эпигенетический контроль над промоутером. <br />
взаимодействие в гене Hnf4a в крысах поджелудочной железы крыс. Proc Natl <br />
Acad Sci US A. 2011; 108: 5449-54. <br />
31. Брауншвейг М., Джаганнатхан В., Гутцвиллер А., Би Г. Расследования по <br />
трансгенерационный эпигенетический ответ по мужской линии у свиней F2. PLoS <br />
Один. 2012; 7, e30583. <br />
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R, et al. Отцовство <br /> <br />
индуцированное перерождение окружающей среды перепрограммирование метаболизма <br />
гена у млекопитающих. Cell. 2010; 143: 1084-96. <br />
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, et al. Отцовская диета <br />
определяет состояние хроматина потомства и ожирение между поколениями. Ячейка. <br />
2014; 159: 1352-64. <br />
34. Мартинес Д, Пентинат Т, Рибо С, Дэвиод С, Блокс В.В., Себриа Дж и др. В утробе <br />
недоедание у самцов мышей программы метаболизм липидов печени во втором поколении <br />
потомство, связанное с изменением метилирования ДНК Lxra. Cell Metab. <br />
2014; 19: 941-51. <br />
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, et al. Отцовство <br /> <br />
индуцированное наследственное наследство восприимчивости к диабету в <br />
млекопитающие. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 1873-8. <br />
36. Гроссниклаус У, Келли РГ, Келли Б, Фергюсон-Смит, Пембрей М., Линдквист <br />
S. Трансгенерационное эпигенетическое наследование: насколько это важно? Nat Rev <br />
Жене. 2013; 14: 228-35. <br />
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren LO. Ответные реакции человека на <br />
ранний опыт: потенциальное воздействие на развитие, здоровье и <br />
биомедицинские исследования. J Med Genet. 2014; 51: 563-72. <br />
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Материнская эпигенетика и метил <br />
добавки влияют на экспрессию гена агути у мышей Avy / a. FASEB J. <br />
1998; 12: 949-57. <br />
39. Jirtle RL, Скиннер М.К. Эпигеномия окружающей среды и восприимчивость к болезням. <br />
Nat Rev Genet. 2007; 8: 253-62. <br />
40. Морган HD, Сазерленд Х.Г., Мартин Д.И., Уайлул Э. Эпигенетическое наследование <br />
локус агути в мыши. Nat Genet. 1999; 23: 314-8. <br />
41. Cropley JE, Suter CM, Beckman KB, Martin DI. Зародышевая эпигенетическая <br />
модификация аллеля мышиного аллеля посредством пищевых добавок. Proc <br />
Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 17308-12. <br />
42. Hoile SP, Lillycrop KA, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Диетический белок <br />
ограничение во время беременности F0 у крыс вызывает трансгенерационные изменения в <br />
печеночный транскриптом у самки. PLoS One. 2011; 6, e21668. <br />
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, et al. Mousehuman <br />
экспериментальный эпигенетический анализ разоблачает диетические цели и <br />
генетическая ответственность за диабетические фенотипы. Cell Metab. 2015; 21: 138-49. <br />
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Gut I, et al. <br />
Рекомендации по разработке и анализу эпигеномного пространства <br />
ассоциации. Методы Nat. 2013; 10: 949-55. <br />
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Идентификация <br />
CpG-SNP, связанные с диабетом типа 2 и дифференциальным метилированием ДНК <br />
в остриях поджелудочной железы человека. Diabetologia. 2013; 56: 1036-46. <br />
46. Relton CL, Davey Smith G. Двухступенчатая эпигенетическая менделевская рандомизация: a <br />
стратегия установления причинно-следственной роли эпигенетических процессов в путях <br />
к болезни. Int J Epidemiol. 2012; 41: 161-76. <br />
47. Лю Ю, Арье МЮ, Падюков Л., Фалдин М.Д., Гессельберг Е., Рунарссон А и др. <br />
Данные об ассоциациях с эпигеномом предполагают метилирование ДНК как <br />
генетический риск при ревматоидном артрите. Nat Biotechnol. <br />
2013; 31: 142-7. <br />
48. Юань W, Ся Y, Белл CG, Тем не менее я, Феррейра Т, Уорд KJ и др. Интегрированный <br />
эпигемного анализа для типа 2 диабет восприимчивости локусов в монозиготном <br />
двойняшки. Nat Commun. 2014; 5: 5719. <br />
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, et al. Воздействие <br />
осуществлять вмешательство по метилированию ДНК в скелетных мышцах с первого раза <br />
родственников пациентов с диабетом типа 2. Диабет. 2012; 61: 3322-32. <br />
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, Morange PE, Trégouët DA. Надежная проверка <br />
ассоциации уровней метилирования в локусе CPT1A с уровнями липидной плазмы. <br />
J Lipid Res. 2014; 55: 1189-91. <br />
51. Демеррат Э.В., Гуань В., Гроув М.Л., Аслибекян С., Мендельсон М., Чжоу Ю.Х., <br />
и другие. Эпигеномная ассоциация atudy (EWAS) ИМТ, изменение ИМТ и <br />
окружность талии у взрослых афроамериканцев идентифицирует несколько реплицированных <br />
локусов. Hum Mol Genet. 2015: ddv161-. <br />
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S и др. ДНК <br />
метилирования и индекса массы тела: анализ генома. Ланцет. <br />
2014; 6736: 1-9. <br />
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, et al. ДНК-метилирование <br />
ген LY86 ассоциируется с ожирением, резистентностью к инсулину и <br />
воспаление. Twin Res Hum Genet. 2014; 17: 183-91. <br />
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS, и др. <br />
Метилирование промотора PGC1α в крови в 5-7-годах предсказывает ожирение от <br />
9 до 14 лет (EarlyBird 50). Диабет. 2014; 63: 2528-37. <br />
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L и др. <br />
ADRB3 ген-промотор ДНК-метилирования в крови и висцеральной жировой ткани <br />
ткань связана с нарушениями обмена веществ у мужчин. Эпигеномика. <br />
2014; 6: 33-43. <br />
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. Ожирение - это <br />
связанный с профилем метилирования ДНК в жировой ткани. Int J Epidemiol. <br />
2014: 1-11. <br />
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA и др. <br />
Эпигеномное исследование ассоциации голодных липидов крови в генетике <br />
липид-понижающие препараты и исследование диетических сетей. Циркуляционный. 2014; 130: 565-72. <br />
58. Frazier-Wood AC, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, и др. <br />
Метилирование в локусе CPT1A связано с субфракцией липопротеинов <br />
профили. J Lipid Res. 2014; 55: 1324-30. <br />
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, et al. ДНК <br />
метилирование связанных с липидами генов влияет на уровень липидов в крови. Circ Cardiovasc <br />
Жене. 2015. <br />
60. Петерсен А.К., Цейлингер С., Кастенмюллер Г., Реммиш-Маргл В., Брюггер М., Петерс <br />
A, et al. Эпигенетика встречается с метаболомикой: общая эпигенная ассоциация <br />
исследование с метаболическими признаками сыворотки крови. Hum Mol Genet. 2014; 23: 534-45. <br />
61. Идальго Б, Ирвин М.Р., Ша Дж, Чжи Д, Аблибекян С., Абшер Д. и др. Epigenomewide <br />
ассоциативное исследование показателей голодания глюкозы, инсулина и HOMA-IR <br />
в генетике препаратов для снижения уровня липидов и исследования диетических сетей. Диабет. <br />
2014; 63: 801-7. <br />
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, et al. Широкий генофонд <br />
Анализ метилирования ДНК островков поджелудочной железы человека от диабета типа 2 <br />
и недиабетические доноры идентифицируют гены-кандидаты, которые влияют на инсулин <br />
секреция. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160. <br />
63. Нильссон Э, Янссон П.А., Перфилев А., Волков П., Педерсен М., Свенссон М.К. и др. <br />
Измененное метилирование ДНК и дифференциальная экспрессия генов, влияющих на <br />
метаболизм и воспаление в жировой ткани у субъектов с типом 2 <br />
диабет. Диабет. 2014; 63: 2962-76. <br />
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA и др. Анализ метилирования ДНК в жировой ткани человека выявляет дифференциальную модификацию генов ожирения до и после желудочного шунтирования и веса <br />
потеря. Ген. 2015; 16: 1-21. <br />
65. Bateson P, Gluckman P. Пластичность и надежность в разработке и <br />
эволюция. Int J Epidemiol. 2012; 41: 219-23. <br />
66. Фейнберг А.П., Иризари Р.А., Фейнберг А.П., Иризарри Р.А. Эволюция в здоровье и <br />
медицина Коллоквиум Саклера: стохастическая эпигенетическая вариация как вождение <br />
силы развития, эволюционной адаптации и болезней. Proc Natl Acad <br />
Sci US A. 2010; 107 (Suppl): 1757-64. <br />
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​и др. <br /> <br />
Продольный, геномический анализ метилирования ДНК у близнецов от рождения <br />
до 18 месяцев возраста обнаруживает быстрое эпигенетическое изменение в ранней жизни и парные особенности <br />
последствия диссонанса. Геном Biol. 2013; 14: R42. <br />
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y, et al. ДНК <br />
сигнатуры метилирования связывают воздействие пренатального голода с ростом и <br />
метаболизм. Nat Commun. 2014; 5: 5592. <br />
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Baker MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA и др. <br />
Материнское питание при зачатии модулирует метилирование ДНК человека <br />
метастабильные эпиаллели. Nat Commun. 2014; 5: 3746. <br />
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliffe KM, Скиннер Б.М., Прентис П.М., Нельсон Л., и др. <br />
Влияние на модели метилирования потомства материнского гестационного диабета <br />
mellitus и внутриутробное сдерживание роста предполагают наличие общих генов и <br />
пути, связанные с последующим диабетом типа 2. FASEB J. 2014: 1-12. <br />
71. Моралес E, Жених A, Лоулор Д.А., Релтон CL. ДНК-сигнатуры метилирования в <br />
пуповинная кровь, связанная с увеличением веса гестации у матери: результаты от <br />
когорт ALSPAC. Примечания BMC Res. 2014; 7: 278. <br />
72. Ручат С.М., Хауд А.А., Войсин Г., Сен-Пьер Дж, Перрон П., Байерджон Дж. И др. <br />
Гестационный сахарный диабет эпигенетически влияет на гены преимущественно <br />
участвующих в метаболических заболеваниях. Epigenetics. 2013; 8: 935-43. <br />
73. Лю X, Чэнь Q, Цай HJ, Ван G, Hong X, Zhou Y, et al. Материнство <br />
индекс массы тела предвзятого мнения и ДНК пуповинной крови потомства <br />
метилирование: исследование происхождения ранней жизни болезни. Environ Mol <br />
Mutagen. 2014; 55: 223-30. <br />
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF и др. <br /> <br />
Новорожденные из страдающих ожирением родителей изменили образцы метилирования ДНК на <br />
импринтированных генов. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 650-7. <br />
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, et al. <br />
Эффекты кратковременного пересадки с высоким содержанием жира на геномной ДНК <br />
метилирования в скелетных мышцах здоровых молодых людей. Диабетология. <br />
2012; 55: 3341-9. <br />
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A. ДНК PPARGC1A <br />
метилирование в подкожной жировой ткани у субъектов с низким весом при рождении - <br />
воздействие 5 дней перекармливания с высоким содержанием жира. Метаболизм. 2014; 63: 263-71. <br />
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Wing RR, Kelsey KT, McCaffery JM. <br />
Эпигенетические узоры в успешных организаторах по снижению веса: экспериментальное исследование. Int J <br />
Obes (Lond). 2015; 39: 865-8. <br />
78. Баррес Р., Кирхнер Х, Расмуссен М, Ян Дж, Кантор Ф.Р., Крук А., Нэслунд Э, <br />
Zierath JR. Потеря веса после операции желудочного шунтирования при ожирении человека <br />
метилирование промоторами ремоделирования. Ячейка 2013: 1-8. <br />
79. Аренс М, Аммерполь О, фон Шонфельс У, Коларова Дж, Бенс С, Ицель Т и др. <br />
Анализ метилирования ДНК в безалкогольной жирной болезни печени предполагает <br />
отдельные болезни и ремоделирующие подписи после бариатрической хирургии. <br />
Cell Metab. 2013; 18: 296-302. <br />
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Тренировка тренировок и метилирование ДНК <br />
в людях. Acta Physiol (Oxf). 2014; 213: 39-59. <br />
81. Линдхолм М.Е., Марабита Ф., Гомес-Кабреро Д., Рундквист Х, Экстрём Т.Ю., <br />
Tegnér J, et al. Интегративный анализ показывает скоординированное перепрограммирование <br />
эпигенома и транскриптом в скелетных мышцах человека после <br />
обучение. Epigenetics. 2014; 9: 1557-69. <br />
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Изменения в лейкоците <br />
метилома и его влияние на сердечно-сосудистые родственные гены после тренировки. <br />
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014. <br />
83. Rowlands DS, Page RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, et al. <br />
Многоомиевые интегрированные сети соединяют метилирование ДНК и miRNA с помощью <br />
пластичность скелетных мышц к хроническим упражнениям при диабетическом ожирении типа 2. <br />
Physiol Genomics. 2014; 46: 747-65. <br />
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, фон Шонфельс W, Аренс М, <br />
и другие. Ожирение ускоряет эпигенетическое старение печени человека. Proc Natl Acad <br />
Sci. 2014; 111: 15538-43. <br />
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, et al. <br />
Геномный анализ выявляет маркеры метилирования ДНК, которые варьируются в зависимости от <br />
как возраст, так и ожирение. Ген. 2014.; 548: 61-7 <br />
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Бесконтактные корректировки смеси клеток <br />
в анализе данных метилирования ДНК. Биоинформатика. 2014; 30: 1431-9. <br />
87. Wells JC. Критическая оценка гипотезы прогнозирующего адаптивного ответа. <br />
Int J Epidemiol. 2012; 41: 229-35. <br />
88. Уильямс-Виз О, Чжан С, Маклафлин С.М., Клеманн Д., Уокер С.К., Сутер <br />
CM, et al. Число эмбрионов и недоедание в periconceptional в <br />
овцы имеют дифференциальное влияние на эпигенотип надпочечников, рост и <br />
развитие. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: E141-50. <br />
89. Чжан С, Раттанатрай Л, Моррисон Ю.Л., Николас Л.М., Ли С, Макмиллен.
Материнское ожирение и раннее происхождение детского ожирения: взвешивание <br />
преимущества и издержки материнской потери веса в periconceptional <br />
период для потомства. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 585749. <br />
90. Чжан С, Уильямс-Уисс, Маклафлин С.М., Уокер С.К., Клеманн Д.О., Сутер <br />
CM, et al. Материнское недоедание в течение первой недели после зачатия <br />
приводит к уменьшению экспрессии мРНК глюкокортикоидного рецептора в <br />
отсутствие гиперметилирования 17 GR exon в гипофизе плода в конце <br />
гестации. J Dev Orig Heal Dis. 2013; 4: 391-401. <br />
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE, <br />
и другие. Периконцепционные программы недоедания меняются в сигнале инсулина <br />
молекулы и микроРНК в скелетных мышцах в одноточечном и двойном плодах <br />
овца. Biol Reprod. 2014; 90: 5. <br />
92. Van Straten EM, van Meer H, Huijkman NC, van Dijk TH, Baller JF, Verkade <br />
HJ, et al. Активация рецептора желудка плода печени остро стимулирует липогенез, но <br />
не влияет на липидный ответ плазмы на диету с высоким содержанием жиров у взрослых мышей. Am J <br />
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297: E1171-8. <br />
93. Фернандес-Двинн Д.С., Альфаради М.З., Мартин-Гронерт М.С., Дуке-Гимараес <br />
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, et al. Downregulation IRS-1 в <br />
жировая ткань потомства тучных мышей запрограммирована на сотню. <br />
через механизмы посттранскрипции. Мол Метаб. <br />
2014; 3: 325-33. <br />
94. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG. Диметилизированное гиперметилирование при <br />
агути жизнеспособный желтый не наследуется трансгенеративно через женщину. <br />
FASEB J. 2007; 21: 3380-5. <br />
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, et al. ДНК-метилирование в <br />
ооциты и печень самок мышей и их потомство: эффекты с высоким содержанием жиров-диектицированные <br />
ожирение. Env Heal Perspect. 2014; 122: 159-64. <br />
96. Ollikainen M, Ismail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, et al. <br />
Геномные изменения метилирования ДНК ДНК в регулятивных элементах <br />
и гетерохроматические области у монозиготных близнецов, диссонирующих при ожирении <br />
и жир печени. Clin Epigenetics. 2015; 7: 1-13.