Токсичность глутамата в функциональной неврологии | Эль Пасо, Техас Хиропрактик
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Глутаматная токсичность в функциональной неврологии

Термин экситотоксичность был впервые использован для демонстрации способности L-глутамата, помимо структурно-ассоциированных аминокислот, разрушать нервные клетки, процесс, который, как полагают, происходит при острых и хронических проблемах со здоровьем центральной нервной системы (ЦНС). ). Экситотоксичность вызвана избыточной стимуляцией iGluRs в характерную потерю клеточных тел и дендритов, а также постсинаптических структур. Существует значительная степень изменения чувствительности нервных клеток по сравнению с разнообразием iGluR, которое связано со специфическими рецепторами, продемонстрированными на нервных клетках, и их метаболизмом. Восприимчивость нейронов к экситотоксичности может зависеть от возраста.

Считается, что острая смерть экситотоксических нервных клеток происходит в ответ на ряд серьезных инсультов, включая церебральную ишемию, черепно-мозговые травмы (ЧМТ), гипогликемию и эпилептический статус. Однако, как насчет нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера? Встречается ли хроническая экситотоксичность? Может ли воздействие на нервные клетки низких, но выше средних концентраций L-глутамата или даже глутаматергическая нейротрансмиссия через различные молекулы, как упоминалось ранее, в течение длительного периода времени также в значительной степени привести к гибели нервных клеток? Целью статьи ниже является демонстрация концепции острой и хронической токсичности глутамата для здоровья и хорошего самочувствия мозга.

Острая и хроническая глутаматная токсичность

Экситотоксичность была первоначально изучена на животных, однако, чтобы понять механизмы, лежащие в основе этой процедуры, были разработаны модели клеточных культур. Основная модель острой эксайтотоксичности на клеточных культурах включает обработку основных нейронов в соответствии с L-глутаматом или определенными iGluR в течение короткого временного интервала (мин), а затем анализ событий ниже по течению в момент времени, который наиболее актуален для исследования. Например, гибель клеток часто определяется после 24 часов. Несмотря на то, что исследования такого типа оказались весьма полезными для понимания путей, связанных с острой экситотоксичностью, было продемонстрировано, что гораздо труднее оценить хроническую экситотоксичность в культуре частично, поскольку не совсем ясно, как определить «хроническую» в контекст клеточной культуры. Означает ли согласованность минимальную дозу, подаваемую для часов 24 вместо максимальной дозы, подаваемой для минут 5 - 10, или это сложнее?

Среди немногих исследований, в которых пытались найти модель хронической экситотоксичности, было выявлено, что она действительно более сложна, когда острая и хроническая экситотоксичность проявляется в разных процессах. В этом исследовании исследователи использовали чистые культуры первичных корковых нейронов, полученных из эмбрионов мыши 14 дня, и обрабатывали их после семи и 14 дней в культуре (DIV). Для постоянной экситотоксичности нейроны подвергались воздействию L-глутамата или NMDA в течение часов 24 и для тяжелой экситотоксичности в течение минут 10. В обоих случаях гибель клеток измеряли через 24 часов. Удивительно, что EC50 по своей токсичности L-глутамата были ниже при острой токсичности, особенно в культурах 7 DIV, по сравнению с EC50 по хронической токсичности. Кроме того, было обнаружено, что высокая плотность клеточных культур увеличивала чувствительность клеток к экситотоксичности, которая была острой, но не хронической. Дальнейшие исследования показали, что более низкая чувствительность этих нейронов к L-глутамату в парадигме хронической экситотоксичности была вызвана стимуляцией mGluR1, связанной с более ранними данными о нейропротективных эффектах стимуляции mGluR1, среди других важных процессов.

Дальнейшие исследования токсичности глутамата

Альтернативный подход для понимания хронической глутаматной токсичности использовал органотипические культуры спинного мозга в сочетании с ингибиторами поглощения L-глутамата. Эти культуры спинного мозга, которые были получены из 8-дневных щенков крысы, хранили в культуре до 3 месяцев. Постоянное ингибирование поглощения L-глутамата с использованием двух разновидностей ингибиторов поглощения вызывало последовательное увеличение L-глутамата в среде и периоде культивирования клеток, а также концентрацию гибели зависимых клеток мотонейронов. Наивысшая концентрация ингибитора поглощения увеличивала уровни внеклеточного L-глутамата по меньшей мере в 25 раз и начинала убивать клетки в течение недели 1, тогда как более низкая в пять раз концентрация повышала уровни внеклеточного L-глутамата в восемь раз, а гибель клеток начиналась только после того, как 2 до 3 недель лечения. Токсичность препятствовала не-NMDA-рецепторам, но не NMDA-рецепторам, а также ингибиторам синтеза или высвобождения L-глутамата. Эти исследования в конечном итоге показывают, что умеренно повышенные концентрации L-глутамата могут также вызывать токсичность, а также ряд других проблем со здоровьем.

Подходы in vivo к изучению экситотоксичности основаны на подходе, аналогичном подходу, применяемому в культурах спинного мозга. В широком разнообразии исследований, один или несколько EAAT были временно или навсегда исключены генетически, и было оценено влияние на функцию мозга. Во время первых нескольких исследований, в которых участвовали крысы, было использовано хроническое внутрижелудочковое введение антисмысловой РНК для устранения каждого из первичных EAATs 3 (EAAT1, EAAT2 и EAAT3). Потеря одного из глиальных переносчиков L-глутамата (EAAT1 и EAAT2), но не нейронального переносчика (EAAT3), вызывала значительное увеличение внеклеточных концентраций L-глутамата в стриатуме после 7 дней, что продемонстрировано микродиализом (EAAT2, 32-кратное увеличение ; EAAT1, 13-кратное увеличение). Лечение антисмысловыми олигонуклеотидами EAAT1 или EAAT2 вызывало прогрессирующую двигательную недостаточность, в то время как эпилепсия вызывалась антисмысловым олигонуклеотидом EAAT3. Потеря любого из транспортеров 3 продемонстрировала явные доказательства повреждения нейронов в стриатуме и гиппокампе после дней лечения 7, хотя эффекты антисмысловых олигонуклеотидов EAAT1 и EAAT2 были гораздо более существенными, что соответствовало значительному увеличению внеклеточного L-глутамата, вызванного о лечении.

Особенно разные результаты были продемонстрированы у гомозиготных мышей с дефицитом EAAT2 или EAAT1. У мышей с дефицитом EAAT2 наблюдались внезапные и обычно смертельные судороги с процентом гибели 50 к 6-недельному возрасту. Приблизительно процент 30 этих мышей продемонстрировал селективную дегенерацию в области CA1 в возрасте от 4 до 8. Количество L-глутамата в области CA1 гиппокампа, измеренное микродиализом, было в три раза больше у мышей-мутантов по сравнению с мышами дикого типа. Напротив, гетерозиготные нокаутные мыши EAAT2 имеют среднюю продолжительность жизни и не обнаруживают атрофию CA1 в гиппокампе. Тем не менее, они проявляют несколько поведенческих отклонений, указывающих на умеренную глутаминергическую гиперактивность. Хотя мыши с дефицитом EAAT1, который экспрессируется в астроцитах мозжечка, не выявили изменений в расположении мозжечка или явных признаках нарушения мозжечка, таких как атаксическая походка, они не смогли приспособиться к сложным двигательным задачам, таким как быстрая работа ротора. В совокупности эти результаты означают, что нарушения гомеостаза, которые являются глутаматергическими, оказывают большее влияние, когда они возникают у животного, а не когда они обнаруживаются в результате зачатия.

Другие проблемы со здоровьем при глутаматной токсичности

Комплекс туберозного склероза (TSC) - это мультисистемное генетическое заболевание, вызванное мутацией генов TSC1 или TSC2, для которого характерны тяжелые нейродегенеративные заболевания. У мышей с инактивацией гена TSC1 в глие наблюдается менее чем 75 процентное снижение экспрессии и функции EAAT1 и EAAT2, а также вызывающие судороги. В возрасте 4 недель, до развития судорог у этих мышей, наблюдалось увеличение процента внеклеточного L-глутамата в гиппокампе у мутантных мышей на 50, что было определено с помощью микродиализа, что коррелировало с увеличением маркеров гибели клеток в нейроны в гиппокампе и коре. Используя срезы от мышей, которые были неделями от 2 до 4, были определены нарушения в длительной потенциации, которые трансформировались в дефицит, когда мыши анализировались на предмет контекстуальной и пространственной памяти в анализах водного лабиринта Морриса и формирования страха. Дальнейшие исследования все еще необходимы для оценки результатов.

В большинстве исследований, описанных выше, наблюдалось значительное увеличение внеклеточного L-глутамата, что при анализе оказывало неблагоприятное влияние на роль специфических популяций нейронов. Чтобы установить долгосрочные эффекты более умеренного увеличения внеклеточного глутамата, дальнейшие исследования создали трансгенных (Tg) мышей с дополнительными копиями этого гена для Glud1, особенно в нейронах. Митохондриальный 2-оксоглутарат из Glud1 транспортируется в цитоплазму нервных окончаний, в которых он превращается обратно в L-глутамат и удерживается в синаптических пузырьках, что приводит к пулу синаптически высвобождаемого L-глутамата. Девятимесячные мыши Glud1 Tg продемонстрировали увеличение процента содержания L-глутамата в гиппокампе и стриатуме на 10 по сравнению с мышами дикого типа, что определено с использованием магнитно-резонансной спектроскопии. Кроме того, процент 50 вызывал повышенное высвобождение L-глутамата в стриатуме. В возрасте от 12 до 20 у мышей Glud1 Tg выявлено значительное уменьшение количества нейронов в области CA1 гиппокампа и слоя гранулярных клеток зубчатой ​​извилины в дополнение к возрастной потере двух дендритов и дендритных шипиков. в гиппокампе. Также наблюдалось снижение длительной потенциации после высокочастотной стимуляции в срезах гиппокампа у мышей по сравнению с мышами дикого типа. Оценка транскриптома этих мышей Glud1 Tg по сравнению с мышами дикого типа показала, что длительное умеренное повышение уровня L-глутамата головного мозга в конечном итоге вызывало как быстрое старение уровня экспрессии генов, так и компенсаторные реакции, которые защищали от давления и / или способствовали восстановление, среди других возможностей.

Вывод

На функцию мозга и выживание нервных клеток может влиять экситотоксичность. Результаты, по-видимому, в значительной степени зависят от степени увеличения L-глутамата, однако даже рост процента 10, по-видимому, влияет на выживание нервных клеток, особенно в контексте старения, что указывает на то, что хроническая экситотоксичность может быть связана с нейродегенеративными заболеваниями.

Несколько токсинов, которые связываются с iGluR и которые, как было продемонстрировано, вызывают эксайтотоксичность в клеточной культуре, могут вызывать медленно растущие неврологические проблемы со здоровьем как у животных, так и у людей. Удивительно, что каждый токсин, по-видимому, нацелен на определенный тип нейрона, эффект, который может быть связан с фармакокинетикой и ADME-свойствами токсинов, которые не были проанализированы в значительной степени. Данные этих токсинов подтверждают идею о том, что экситотоксичность может играть основополагающую роль при нейродегенеративных заболеваниях, а также в других проблемах со здоровьем, которые существуют у людей.

Поскольку iGluRs демонстрируются как в синапсах, так и вне внесинаптических локаций, было приложено много усилий, чтобы выяснить, влияет ли область рецепторов на токсичность молекул. Влиятельное научное исследование с первичными нейронными культурами показало, что синаптические и экстрасинаптические NMDA-рецепторы оказывают противодействующее влияние на выживание клеток, причем гибель нервных клеток в первую очередь контролируется экстрасинаптическими NMDA-рецепторами. Тем не менее, эти показатели результата не были воспроизведены в срезах мозга или в естественных условиях. Кроме того, во многих более поздних научных исследованиях, использующих тот же протокол первичной подготовки нейронных культур, что и в предыдущем научном исследовании, не было обнаружено различий между синаптическими и экстрасинаптическими NMDA-рецепторами в повышении экситотоксичности или обнаружено, что оба рецептора необходимы для гибели клеток. Наконец, множество исследований, которые подтвердили идею о том, что внезинаптические NMDA-рецепторы усиливают экситотоксичность, основывались на мемантине ингибитора NMDA-рецептора, который, как первоначально предполагалось, специфически действует на экстрасинаптические NMDA-рецепторы. Однако более поздние исследования показывают, что мемантин может ингибировать как синаптические, так и экстрасинаптические NMDA-рецепторы. Эти результаты строго подразумевают, что синаптические и экстрасинаптические NMDA-рецепторы могут вносить вклад в экситотоксичность, но вклад каждого зависит от экспериментальных и / или патологических условий.

Эль-Пасо Хиропрактик доктор Алекс Хименес

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в мозге. Хотя он играет основополагающую роль в общей структуре и функции центральной нервной системы, чрезмерное количество глутамата может в конечном итоге вызвать экситотоксичность, которая может привести к различным проблемам со здоровьем, таким как болезнь Альцгеймера и другие типы нейродегенеративных заболеваний. Лечение острой и хронической экситотоксичности в настоящее время направлено на снижение или ограничение глутаматных рецепторов или внеклеточного глутамата. В вышеприведенной статье обобщены имеющиеся исследования токсичности глутамата при нейродегенеративных заболеваниях. - Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight


Лечение невропатии с помощью LLLT


Экситотоксичность демонстрирует способность L-глутамата, а также структурно-ассоциированных аминокислот, процессы, которые предположительно происходят при острой и хронической экситотоксичности. Экситотоксичность вызвана избыточной стимуляцией iGluRs в клеточных телах и дендритах, а также в постсинаптических структурах. Существует значительная степень вариации в нервных клетках по сравнению с iGluR, связанными с рецепторами, продемонстрированными на нервных клетках и их метаболизме. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики, скелетно-мышечной и нервной системы, а также статьями, темами и дискуссиями по функциональной медицине. Мы используем функциональные протоколы здоровья для лечения травм или хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Для дальнейшего обсуждения темы выше, пожалуйста, не стесняйтесь спросить доктора Алекса Хименеса или свяжитесь с нами по адресу 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

дело

  1. Леверенц, Ян и Памела Махер. «Хроническая глутаматная токсичность при нейродегенеративных заболеваниях. Каковы доказательства?» Границы в нейронауке, Frontiers Media SA, 16, декабрь 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Обсуждение дополнительной темы: Хроническая боль

Внезапная боль является естественной реакцией нервной системы, которая помогает продемонстрировать возможные травмы. Например, болевые сигналы распространяются из поврежденной области через нервы и спинной мозг в мозг. Боль, как правило, менее выражена, так как травма заживает, однако хроническая боль отличается от средней боли. При хронической боли человеческое тело будет продолжать посылать болевые сигналы в мозг, независимо от того, зажила ли рана. Хроническая боль может длиться от нескольких недель до даже нескольких лет. Хроническая боль может сильно повлиять на подвижность пациента и может снизить гибкость, силу и выносливость.


Нейронный Zoomer Plus для неврологических заболеваний

Нейронный Zoomer Plus | Эль Пасо, Техас Хиропрактик

Доктор Алекс Хименес использует серию тестов, чтобы помочь оценить неврологические заболевания. Нейронный ZoomerTM Plus представляет собой совокупность неврологических аутоантител, которые обеспечивают специфическое распознавание антител к антигенам. Яркий Нейронный ZoomerTM Plus предназначен для оценки индивидуальной реактивности на неврологические антигены 48, связанные с различными неврологически связанными заболеваниями. Яркий Нейронный ZoomerTM Plus нацелен на уменьшение неврологических состояний путем предоставления пациентам и врачам жизненно важных ресурсов для раннего выявления риска и повышения внимания к индивидуальной первичной профилактике.

Формулы для поддержки метилирования

Формулы ксимогена - Эль Пасо, Техас

XYMOGEN-х Эксклюзивные профессиональные формулы доступны через избранных лицензированных специалистов здравоохранения. Продажа через Интернет и дисконтирование формул XYMOGEN строго запрещены.

С гордостью, Д-р Александр Хименес делает формулы XYMOGEN доступными только для пациентов, находящихся под нашей опекой.

Пожалуйста, позвоните в наш офис, чтобы мы могли назначить консультацию врача для немедленного доступа.

Если вы пациент Травма Медицинская и Хиропрактика КлиникаВы можете узнать о XYMOGEN, позвонив 915-850-0900.

Ксимоген Эль Пасо, Техас

Для вашего удобства и обзора XYMOGEN продукты, пожалуйста, просмотрите следующую ссылку. *XYMOGEN-Каталог-Скачать

* Все вышеперечисленные политики XYMOGEN остаются в силе.