Многомерные роли кетоновых тел в топливном метаболизме, сигнализации и терапии | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Многомерные роли кетоновых тел в топливном метаболизме, сигнализации и терапии

Кетоновые тела создаются печенью и используются в качестве источника энергии, когда глюкоза недоступна в организме человека. Двумя основными кетоновыми телами являются ацетоацетат (AcAc) и 3-бета-оксибутират (3HB), а ацетон является третьим и наименее распространенным кетоном. Кетоны всегда присутствуют в крови, и их уровень увеличивается во время голодания и длительных физических нагрузок. Кетогенеза является биохимическим процессом, посредством которого организмы вырабатывают кетоновые тела через распад жирных кислот и кетогенных аминокислот.

Кетоновые тела в основном образуются в митохондрии клеток печени, Кетогенез возникает, когда в крови наблюдаются низкие уровни глюкозы, особенно после того, как другие клеточные углеводные запасы, такие как гликоген, были исчерпаны. Этот механизм может также возникать, когда is недостаточное количество инсулина. В конечном итоге производство кетоновых тел инициируется для создания доступной энергии, которая хранится в организме человека в виде жирных кислот. Кетогенез встречается в митохондриях, где он независимо регулируется.

Абстрактные

Метаболизм кетонов является центральным узлом в физиологическом гомеостазе. В этом обзоре мы обсудим, как кетоны выполняют дискретную тонкую настройку метаболических ролей, которые оптимизируют работу органов и организма при различном питательном веществе остатки и защищать от воспаления и травмы в нескольких органных системах. Традиционно рассматриваемые как метаболические субстраты, зачисленные только в ограничении углеводов, недавние наблюдения подчеркивают важность кетоновых тел как жизненно важных метаболических и сигнальных медиаторов при обильном углеводах. В дополнение к репертуару известных терапевтических вариантов заболеваний нервной системы возникли потенциальные роли для кетоновых органов при раке, так как они интригуют защитные роли в сердце и печени, открывая терапевтические возможности при заболеваниях, связанных с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Обсуждаются споры о метаболизме кетонов и передаче сигналов, чтобы примирить классическую догму с современными наблюдениями.

Введение

Кетоновые тела являются жизненно важным альтернативным источником метаболического топлива для всех областей жизни, эукарии, бактерий и археи (Aneja et al., 2002, Cahill GF Jr, 2006, Krishnakumar и др., 2008). Кетоновый метаболизм тела у людей был использован для стимулирования мозга во время эпизодических периодов лишения питательных веществ. Кетоновые тела переплетаются с важными метаболическими путями млекопитающих, такими как β-окисление (FAO), цикл трикарбоновой кислоты (TCA), глюконеогенез, липогенез de novo (DNL) и биосинтез стеринов. У млекопитающих кетоновые тела производятся преимущественно в печени из ацетил-СоА, полученных из ФАО, и переносятся в внепеченочные ткани для терминального окисления. Эта физиология обеспечивает альтернативное топливо, которое дополняется относительно короткими периодами голодания, что увеличивает доступность жирных кислот и уменьшает доступность углеводов (Cahill GF Jr, 2006, McGarry and Foster, 1980, Robinson and Williamson, 1980). Окисление кетонов становится существенным фактором метаболизма млекопитающих в целом в внепеченочных тканях в бесчисленных физиологических состояниях, включая голодание, голодание, неонатальный период, после тренировки, беременность и приверженность низкоуглеводным диетам. Циркулирующие общие концентрации кетоновых тел у здоровых взрослых людей обычно проявляют циркадные колебания между приблизительно 100-250 мкМ, возрастают до ~ 1 мМ после продолжительной физической нагрузки или 24h голодания и могут накапливаться до 20 мМ в патологических состояниях, таких как диабетический кетоацидоз (Cahill GF Jr, 2006, Johnson et al., 1969b, Koeslag et al., 1980, Robinson and Williamson, 1980, Wildenhoff et al., 1974). Печень человека вырабатывает до 300 г кетоновых тел в день (Balasse and Fery, 1989), которые вносят вклад между 5-20% общих затрат энергии в сытых, голодных и голодных состояниях (Balasse et al., 1978; Cox et al. al., 2016).

Недавние исследования теперь подчеркивают императивные роли кетоновых тел в метаболизме клеток млекопитающих, гомеостаза и сигнализации в самых разнообразных физиологических и патологических состояниях. Помимо использования в качестве энергетического топлива для внепеченочных тканей, таких как мозг, сердце или скелетные мышцы, кетоновые тела играют решающую роль в качестве сигнальных медиаторов, драйверов посттрансляционной модификации белка (ПТМ) и модуляторов воспаления и окислительного стресса. В этом обзоре мы предлагаем классические и современные взгляды на плейотропные роли кетоновых тел и их метаболизм.

Обзор кетонового тела Мetabolism

Скорость кетогенеза печени регулируется организованной серией физиологических и биохимических превращений жира. Первичные регуляторы включают липолиз жирных кислот из триацилглицеринов, перенос в и через гепатоцитарную плазматическую мембрану, перенос в митохондрии через карнитин-пальмитоилтрансферазу 1 (CPT1), β-окислительную спираль, активность цикла TCA и промежуточные концентрации, окислительно-восстановительный потенциал и гормональные регуляторы из этих процессов, преимущественно глюкагона и инсулина [рассмотрено в [Arias et al., 1995, Ayte et al., 1993, Ehara et al., 2015, Ferre et al., 1983, Kahn et al., 2005, McGarry and Foster , 1980, Williamson и др., 1969)]. Классический кетогенез рассматривается как путь распространения, в котором ацетил-CoA, полученный из -оксидацией, превышает активность цитратсинтазы и / или наличие оксалоацетата для конденсации с образованием цитрата. Трехкомпонентные интермедиаты проявляют антикетогенную активность, по-видимому, из-за их способности расширять бассейн оксалоацетата для потребления ацетил-СоА, но только концентрация ацетил-СоА в печеночной концентрации не определяет кетогенную скорость (Foster, 1967, Rawat and Menahan, 1975, Williamson et al., 1969). Регуляция кетогенеза гормональными, транскрипционными и посттрансляционными событиями вместе подтверждает мнение о том, что молекулярные механизмы, которые тонко настраивают кетогенную норму оставаться (см. Положение HMGCS2 и SCOT / OXCT1).

Кетогенез происходит главным образом в печеночной митохондриальной матрице при скоростях, пропорциональных общему окислению жиров. После переноса ацильных цепей через мембраны митохондрий и β-окисления митохондриальная изоформа 3-гидроксиметилглутарил-CoA-синтазы (HMGCS2) катализирует сущность, приводящую к конденсации ацетоацетил-CoA (AcAc-CoA) и ацетил-CoA с образованием HMG-CoA (Фиг. 1A). HMG-CoA-лиаза (HMGCL) расщепляет HMG-CoA для высвобождения ацетил-CoA и ацетоацетата (AcAc), а последний восстанавливают до d-β-гидроксибутирата (d-βOHB) с помощью фосфатидилхолин-зависимой митохондриальной d-βOHB дегидрогеназы (BDH1) в реакции NAD + / NADH с близким равновесием (Bock и Fleischer, 1975, LEHNINGER и др., 1960). Константа равновесия BDH1 благоприятствует продуцированию d-βOHB, но отношение тел AcAc / d-βOHB кетонов прямо пропорционально отношению митохондриального NAD + / NADH, и поэтому активность оксидоредуктазы BDH1 модулирует митохондриальный окислительно-восстановительный потенциал (Krebs et al., 1969, Williamson et al. al., 1967). AcAc также может спонтанно декарбоксилировать в ацетон (Pedersen, 1929), источник сладкого запаха у людей, страдающих кетоацидозом (т. Е. Всего тела кетонов сыворотки> 7 мМ, AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). Механизмы, посредством которых кетоновые тела транспортируются через митохондриальную внутреннюю мембрану, неизвестны, но AcAc / d-βOHB высвобождаются из клеток через монокарбоксилатные транспортеры (у млекопитающих, MCT 1 и 2, также известных как члены семейства 16A для растворенных веществ 1 и 7 ) и переносится в кровообращение в экстрапептические ткани для терминального окисления (Cotter et al., 2011, Halestrap и Wilson, 2012, Halestrap, 2012, Hugo et al., 2012). Концентрации циркулирующих кетоновых тел выше, чем концентрации в внепеченочных тканях (Harrison and Long, 1940), указывающие на то, что тела кетона транспортируются с градиентом концентрации. Мутации потери функции в MCT1 связаны со спонтанными приступами кетоацидоза, что указывает на важную роль в импорте кетонового тела.

За исключением потенциальной утечки кетоновых тел в неокислительные судьбы (см. Не окислительные метаболические судьбы кетоновых тел), гепатоциты не обладают способностью усваивать кетоновые тела, которые они производят. Кетоновые тела, синтезируемые de novo печенью, (i) катаболизированы в митохондриях внепеченочных тканей в ацетил-СоА, доступный для цикла TCA для терминального окисления (рис. 1A), (ii) отвлекаются на пути синтеза липогенеза или стерола ( 1B), или (iii) выводится с мочой. В качестве альтернативного энергетического топлива кетоновые тела страстно окисляются в сердце, скелетной мышце и мозге (Balasse and Fery, 1989, Bentourkia и др., 2009, Owen и др., 1967, Reichard и др., 1974, Sultan, 1988 ). Экстрахепатический митохондриальный BDH1 катализирует первую реакцию окисления βOHB, превращая ее в спину AcAc (LEHNINGER et al., 1960, Sandermann et al., 1986). Цитоплазматическая d-βOHB-дегидрогеназа (BDH2) с только идентичностью последовательности 20% для BDH1 имеет высокий Km для кетоновых тел, а также играет роль в гомеостазе железа (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). В внепеченочной митохондриальной матрице AcAc активируется до AcAc-CoA через обмена CoA-фрагмента из сукцинил-СоА в реакции, катализируемой уникальной трансазой млекопитающего млекопитающего, сукцинил-CoA: 3-оксокислотой-CoA-трансферазой (SCOT, CoA-трансферазой, кодируемой OXCT1), посредством реакции близкого равновесия. Свободная энергия, выделяемая при гидролизе AcAc-CoA, больше, чем у сукцинил-CoA, что благоприятствует образованию AcAc. Таким образом, окислительный поток кетонового тела происходит из-за массового действия: обильная подача AcAc и быстрое потребление ацетил-CoA через цитрат-синтазу способствует образованию AcAc-CoA (+ сукцинат) SCOT. Примечательно, что в отличие от глюкозы (гексокиназы) и жирных кислот (ацил-СоА-синтетаз) активация кетоновых тел (SCOT) в окисляемую форму не требует инвестиций АТФ. Обратимая реакция тиолазы AcAc-CoA [катализируемая любым из четырех митохондриальных thiolases кодируемая ACAA2 (кодирующая фермент, известный как T1 или CT), ACAT1 (кодирование T2), HADHA или HADHB] дает две молекулы ацетил-CoA, которые входят в цикл TCA (Hersh and Jencks, 1967; Stern et al. , 1956, Williamson и др., 1971). Во время кетотических состояний (т. Е. Полных кетонов сыворотки> 500 мкМ) кетоновые тела становятся значительными источниками затрат энергии и быстро используются в тканях до тех пор, пока не произойдет поглощение или насыщение окисления (Balasse et al., 1978, Balasse and Fery, 1989, Edmond et al., 1987). Очень небольшая часть кетоновых тел, полученных из печени, может быть легко измерена в моче, а скорость использования и реабсорбции почкой пропорциональна циркулирующей концентрации (Goldstein, 1987, Robinson and Williamson, 1980). Во время высоко кетотических состояний (> 1 мМ в плазме) кетонурия служит полуколичественным репортером кетоза, хотя большинство клинических анализов мочи кетоновых тел обнаруживают AcAc, но не βOHB (Klocker et al., 2013).

Кетогенные субстраты и их влияние на гепатоцит Metabolism

Кетогенные субстраты включают жирные кислоты и аминокислоты (рис. 1B). Катаболизм аминокислот, особенно лейцина, генерирует около 4% кетоновых тел в пост-абсорбирующем состоянии (Thomas et al., 1982). Таким образом, пул ацетил-CoA-субстрата для генерации кетоновых тел в основном происходит из жирных кислот, потому что во время состояний уменьшенного потребления углеводов пируват входит в печеночный цикл TCA главным образом через анаплероз, то есть АТФ-зависимую карбоксилирование до оксалоацетата (OAA), или к малату (MAL), а не окислительное декарбоксилирование до ацетил-CoA (Jeoung et al., 2012, Magnusson et al., 1991, Merritt и др., 2011). В печени глюкоза и пируват незначительно влияют на кетогенез, даже когда декарбоксилирование пирувата до ацетил-СоА является максимальным (Jeoung et al., 2012).

Ацетил-СоА включает в себя несколько ролей, которые являются неотъемлемой частью печеночного промежуточного метаболизма за пределами развития АТФ через терминальное окисление (см. Также Интеграция метаболизма кетонов, посттрансляционная модификация и клеточная физиология). Ацетил-СоА активирует (i) пируваткарбоксилазу (ПК), тем самым активируя механизм метаболического контроля, который увеличивает анаплеротический вход метаболитов в цикл ТСА (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) и (ii) пируватдегидрогеназа киназы, которая фосфорилирует и ингибирует пируватдегидрогеназу (PDH) (Cooper et al., 1975), тем самым дополнительно усиливая поток пирувата в цикл TCA посредством анаплероза. Кроме того, цитоплазматический ацетил-СоА, бассейн которого дополнен механизмами, которые превращают митохондриальный ацетил-СоА в переносимые метаболиты, ингибирует окисление жирных кислот: ацетил-СоА-карбоксилаза (АКК) катализирует превращение ацетил-СоА в малонил-СоА, липогенный субстрат и аллостерический ингибитор митохондриального CPT1 [рассмотрен в (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Таким образом, митохондриальный ацетил-CoA-бассейн регулирует и регулируется побочным путём кетогенеза, который организует ключевые аспекты метаболизма печени.

Нетоксичные метаболические судороги кетона Вodies

Преобладающая судьба кетонов, полученных из печени, является SCOT-зависимым внепеченочным окислением. Однако AcAc можно экспортировать из митохондрий и использовать в анаболических путях путем превращения в AcAc-CoA с помощью АТФ-зависимой реакции, катализируемой цитоплазматической ацетоацетил-CoA-синтетазой (AACS, рис. 1B). Этот путь активен во время развития мозга и в кормящих молочной железы (Morris, 2005, Робинсон и Уильямсон, 1978, Ohgami и др., 2003). AACS также высоко экспрессируется в жировой ткани, и активированные остеокласты (Aguilo et al., 2010, Yamasaki et al., 2016). Цитоплазматический AcAc-CoA может быть либо направлен цитозольным HMGCS1 на биосинтез стерола, либо расщеплен либо двумя цитоплазматическими thiolases к ацетил-CoA (ACAA1 и ACAT2), карбоксилировали до малонил-СоА и способствовали синтезу жирных кислот (Bergstrom et al., 1984, Edmond, 1974, Endemann и др., 1982, Geelen и др., 1983; Уэббер и Эдмонд, 1977).

Хотя физиологическое значение еще предстоит установить, кетоны могут служить анаболическими субстратами даже в печени. В искусственных экспериментальных контекстах AcAc может вносить до половины вновь синтезированного липида и до 75% от новый синтезированный холестерин (Endemann et al., 1982, Geelen и др., 1983, Freed и др., 1988). Поскольку AcAc получен из неполного окисления жиров в печени, способность AcAc вносить вклад в липогенез in vivo будет означать печеночный бесполезный цикл, где жировые кетоны могут быть использованы для производства липидов, понятие, физиологическое значение которого требует экспериментальной проверки, но может служить адаптивные или неадекватные роли (Solinas et al., 2015). AcAc жадно поставляет cholesterogenesis, с низким AACS Km-AcAc (~ 50 μM), способствующим активации AcAc даже в состоянии питания (Bergstrom et al., 1984). Динамическая роль метаболизма цитоплазматического кетона была предложена в первичных мышиных эмбриональных нейронах и в производных адипоцитах 3T3-L1, поскольку нокдаун AACS нарушал дифференцировку каждого типа клеток (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Нокдаун AACS у мышей in vivo уменьшал уровень холестерина в сыворотке (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, главный регулятор транскрипции биосинтеза холестерина и пероксисом активированный пролифератор рецептор (PPAR) -γ являются транскрипцией AACS активаторы, и регулируют его транскрипцию при развитии нейритов и в печени (Aguilo et al., 2010, Hasegawa et al., 2012c). Взятые вместе, метаболизм цитоплазматического кетонового тела может быть важным в отдельных условиях или естественных историях болезни, но неадекватны для удаления кетоновых тел, полученных из печени, поскольку массивная гиперкетонемия возникает в условиях селективного нарушения первичной окислительной судьбы путем потери функциональных мутаций к SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Регулирование HMGCS2 и SCOT / OXCT1

Дивергенция митохондрия из гена, кодирующего цитозольный HMGCS, произошла на ранних этапах эволюции позвоночных из-за необходимости поддерживать кетогенез печени у видов с высший соотношение между мозгом и массой тела (Boukaftane и др., 1994, Cunnane и Crawford, 2003). Естественно возникающие мутации HMGCS2 с потерей функции у людей вызывают приступы гипокетотической гипогликемии (Pitt et al., 2015, Thompson et al., 1997). Надежная экспрессия HMGCS2 ограничена гепатоцитами и кишечным эпителием, а ее экспрессия и ферментативная активность координируются с помощью различных механизмов (Mascaro et al., 1995, McGarry and Foster, 1980, Robinson and Williamson, 1980). Хотя полный объем физиологических состояний, которые влияют на HMGCS2, требует дальнейшего разъяснения, его экспрессия и / или активность регулируются в раннем послеродовом периоде, старение, диабет, голодание или проглатывание кетогенной диеты (Balasse and Fery, 1989, Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992, Hegardt, 1999, Satapati и др., 2012, Sengupta et al., 2010). У плода метилирование фланкирующей области 5 гена Hmgcs2 обратно коррелирует с его транскрипция, и частично восстанавливается после рождения (Arias et al., 1995, Ayte et al., 1993, Ehara et al., 2015, Ferre et al., 1983). Аналогичным образом, печеночная Bdh1 демонстрирует шаблон экспрессии развития, увеличиваясь от рождения до отлучения, а также индуцируется кетогенной диетой в зависимости от фактора роста фибробластов (FGF) -21 (Badman et al., 2007, Zhang et al., 1989 ). Кетогенез у млекопитающих очень чувствителен как к инсулину, так и к глюкагону, подавляется и стимулируется соответственно (McGarry and Foster, 1977). Инсулин подавляет липолиз жировой ткани, тем самым лишает кетогенез его субстрата, тогда как глюкагон увеличивает кетогенный поток через прямое воздействие на печень (Hegardt, 1999). Транскрипция Hmgcs2 стимулируется транскрипционным фактором forkhead FOXA2, который ингибируется через инсулин-фосфатидилинозитол-3-киназу / Akt и индуцируется сигнализацией глюкагона-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990, Thumelin et al., 1993, von Meyenn et al., 2013, Wolfrum и др., 2004, Wolfrum и др., 2003). PPARα (Rodriguez et al., 1994) вместе с его мишенью FGF21 (Badman et al., 2007) также индуцируют транскрипцию Hmgcs2 в печени во время голодания или введения кетогенной диеты (Badman et al., 2007, Inagaki et al., 2007). Индукция PPARα может произойти до перехода от фетальной к неонатальной физиологии, тогда как активация FGF21 может быть предпочтительной в раннем неонатальном периоде через βOHB-опосредованное ингибирование гистондезацетилазы (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (млекопитающая мишени рапамицинового комплекса 1) зависимое ингибирование транскрипционной активности PPARα также является ключевым регулятором экспрессии гена Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), а печень PER2, главный циркадный осциллятор, косвенно регулирует экспрессию Hmgcs2 (Chavan et al. ., 2016). Недавние наблюдения показывают, что внепеченочный индуцированный опухолью интерлейкин-6 снижает кетогенез посредством подавления PPARα (Flint et al., 2016). Несмотря на эти наблюдения, важно отметить, что физиологические сдвиги в экспрессии гена Hmgcs2 не были механически связаны с обилием белка HMGCS2 или с вариациями кетогенной скорости.

Активность фермента HMGCS2 регулируется несколькими ПТМ. Фосфорилирование серином HMGCS2 усиливало его активность in vitro (Grimsrud et al., 2012). Активность HMGCS2 аллостерически ингибируется сукцинилированием сукцинил-CoA и лизина (Arias et al., 1995, Hegardt, 1999, Lowe и Tubbs, 1985, Quant и др., 1990, Rardin et al., 2013, Reed et al., 1975, Thumelin и др., 1993). Сукцинилирование остатков лизина HMGCS2, HMGCL и BDH1 в митохондриях печени является мишенью NAD + зависимой дезацилазы sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Активность HMGCS2 также усиливается деацетилированием лизина SIRT3, и возможно, что перекрестные помехи между ацетилированием и сукцинилированием регулируют активность HMGCS2 (Rardin et al., 2013, Shimazu et al., 2013). Несмотря на способность этих ПТМ регулировать HMGCS2 Km и Vmax, колебания этих ПТМ еще не были тщательно отображены и не были подтверждены как механические драйверы кетогенеза in vivo.

SCOT выражается во всех клетках млекопитающих, которые содержат митохондрии, за исключением гепатоцитов. Важность деятельности SCOT и ketolysis была продемонстрирована у мышей SCOT-KO, которые проявили равномерную летальность из-за hyperketonemic гипогликемия в течение 48h после рождения (Cotter et al., 2011). Ткань-специфическая потеря SCOT в нейронах или скелетных миоцитах вызывает нарушения метаболизма во время голодания, но не смертельна (Cotter et al., 2013b). У людей дефицит SCOT в раннем возрасте представляет собой тяжелый кетоацидоз, вызывающий летаргию, рвоту и кому (Berry et al., 2001, Fukao et al., 2000, Kassovska-Bratinova и др., 1996, Niezen-Koning et al. , 1997, Saudubray и др., 1987, Snyderman и др., 1998, Tildon и Cornblath, 1972). Относительно мало известно на клеточном уровне о генах SCOT и регуляторах экспрессии белка. Экспрессия мРНК Oxct1 и белка SCOT и активность снижаются в кетотических состояниях, возможно, через PPAR-зависимые механизмы (Fenselau and Wallis, 1974, Fenselau и Wallis, 1976, Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al. , 2001, Wentz и др., 2010). При диабетическом кетоацидозе несоответствие между кетогенезом печени и внепеченочным окислением усугубляется ухудшением активности SCOT. Сверхэкспрессия инсулиннезависимого транспортера глюкозы (GLUT1 / SLC2A1) в кардиомиоцитах также ингибирует экспрессию гена Oxct1 и подавляет терминальное окисление кетонов в некетотическом состоянии (Yan et al., 2009). В печени обилие мРНК Oxct1 подавляется микроРНК-122 и метилированием гистонов H3K27me3, которые проявляются при переходе от фетального к неонатальному периоду (Thorrez et al., 2011). Однако подавление экспрессии печени Oxct1 в постнатальном периоде в первую очередь объясняется эвакуацией экспрессирующих Oxct1 гематопоэтических предшественников из печени, а не потери ранее существовавшей экспрессии Oxct1 в терминально дифференцированных гепатоцитах. Фактически экспрессия мРНК Oxct1 и белка SCOT в дифференцированных гепатоцитах чрезвычайно мала (Orii et al., 2008).

SCOT также регулируется PTM. Фермент гиперацетилирован в мозге мышей SIRT3 KO, которые также имеют уменьшенную AcAc-зависимую продукцию ацетил-CoA (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Неферментативное нитрование тирозиновых остатков SCOT также ослабляет его активность, о чем сообщалось в сердцах различных моделей диабетических мышей (Marcondes et al., 2001, Turko et al., 2001, Wang et al., 2010a). Напротив, нитрование остатков триптофана увеличивает активность SCOT (Brégère et al., 2010, Rebrin et al., 2007). Молекулярные механизмы специфической для остатка нитрования или деинирования, предназначенные для модуляции активности SCOT, могут существовать и требуют разъяснения.

Споры о внепеченочном кетогенезе

У млекопитающих основным кетогенным органом является печень, и только гепатоциты и кишечные эпителиальные клетки обильно экспрессируют митохондриальную изоформу HMGCS2 (Cotter et al., 2013a, Cotter et al., 2014, McGarry and Foster, 1980, Robinson and Williamson, 1980) , Анаэробная бактериальная ферментация сложных полисахаридов дает бутират, который поглощается колоноцитами у млекопитающих для терминального окисления или кетогенеза (Cherbuy et al., 1995), которые могут играть роль в дифференцировке колоноцитов (Wang et al., 2016). Исключая кишечные эпителиальные клетки и гепатоциты, HMGCS2 почти отсутствует почти во всех других клетках млекопитающих, но перспектива внепеченочного кетогенеза была повышена в опухолевых клетках, астроцитах центральной нервной системы, почках, панкреатических β-клетках, эпителии ретинального пигмента (RPE ) и даже в скелетных мышцах (Adijanto et al., 2014, Avogaro et al., 1992, El Azzouny и др., 2016, Grabacka и др., 2016, Kang и др., 2015, Le Foll и др. 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Ectopic HMGCS2 наблюдался в тканях, у которых нет кетогенной способности (Cook et al., 2016, Wentz и др., 2010), и HMGCS2 демонстрирует потенциальную независимую от кетогенеза активность «лунного света», в том числе внутри ядра клетки (Chen et al. , 2016, Kostiuk и др., 2010, Meertens и др., 1998).

Любая внепеченочная ткань, которая окисляет кетоновые тела, также может накапливать кетоновые тела через независимые механизмы HMGCS2 (рис. 2A). Однако нет внепеченочной ткани, в которой концентрация тела кетонов в установившемся состоянии превышает концентрацию в циркуляции (Cotter et al., 2011, Cotter et al., 2013b, Harrison and Long, 1940), подчеркивая, что кетоновые тела транспортируются вниз градиента концентрации через MCT1 / 2-зависимые механизмы. Один механизм кажущегося внепеченочного кетогенеза может фактически отражать относительное ухудшение кетонового окисления. Дополнительные потенциальные объяснения относятся к сфере образования кетонов. Во-первых, кетогенез de novo может происходить через обратимую ферментативную активность тиолазы и SCOT (Weidemann и Krebs, 1969). Когда концентрация ацетил-CoA является относительно высокой, реакции, обычно ответственные за окисление AcAc, действуют в обратном направлении (GOLDMAN, 1954). Второй механизм возникает, когда промежуточные продукты, полученные из β-окисления, накапливаются из-за узкого места цикла TCA, AcAc-CoA превращается в l-βOHB-CoA посредством реакции, катализируемой митохондриальной 3-гидроксиацил-CoA-дегидрогеназой, и далее посредством 3-гидроксибутирил-CoA дезацилазу до l-βOHB, которая неотличима от масс-спектрометрии или резонансной спектроскопии от физиологического энантиомера d-βOHB (Reed and Ozand, 1980). l-βOHB может быть хроматографически или ферментативно отличен от d-βOHB и присутствует в внепеченочных тканях, но не в печени или крови (Hsu et al., 2011). Гепатический кетогенез продуцирует только d-βOHB, единственный энантиомер, который является субстратом BDH (Ito et al., 1984, Lincoln et al., 1987, Reed and Ozand, 1980, Scofield и др., 1982, Scofield и др., 1982 ). Третий независимый от HMGCS2 механизм генерирует d-βOHB посредством катаболизма аминокислот, в частности, лейцина и лизина. Четвертый механизм проявляется только потому, что он обусловлен меченым артефактом и, таким образом, называется псевдокетогенезом. Это явление объясняется обратимостью реакций SCOT и тиолазы и может вызвать переоценку оборота тела кетона из-за изотопного разведения кетонового тела в экстрапепатической ткани (Des Rosiers et al., 1990, Fink et al., 1988) , Тем не менее, псевдокетогенез может быть пренебрежимо малым в большинстве случаев (Bailey et al., 1990, Keller et al., 1978). Схема (рис. 2A) указывает на полезный подход к применению при рассмотрении повышенного уровня концентрации кетонов в устойчивом состоянии ткани.

Недавно почка получила внимание как потенциально кетогенный орган. В подавляющем большинстве состояний почка является чистым потребителем кетоновых тел, полученных из печени, выделяя или повторно поглощая кетоновые тела из кровотока, а почка обычно не является генератором или концентратором чистого кетона (Robinson and Williamson, 1980). Авторы классического исследования пришли к выводу, что минимальный почечный кетогенез, количественно определенный в искусственной экспериментальной системе, не был физиологически значимым (Weidemann and Krebs, 1969). Недавно почечный кетогенез был выведен в диабетической и недостаток аутофагии мышь, но более вероятно, что сдвиги в органогенных изменениях метаболического гомеостаза изменяют интегральный метаболизм кетона через входы в несколько органов (Takagi et al., 2016a, Takagi et al., 2016b, Zhang et al., 2011). В одной из недавних публикаций был предложен почечный кетогенез в качестве защитного механизма против повреждения ишемии-реперфузии в почках (Tran et al., 2016). абсолют устойчивое состояние концентрации βOHB из экстрактов мышей почечной ткани сообщались при ~ 4-12 мМ. Чтобы проверить, является ли это приемлемым, мы определяли количественно концентрации βOHB в почечных экстрактах из сывороточных и 24h голодных мышей. Концентрации βOHB в сыворотке увеличивались с ~ 100 мкМ до 2 мМ с головок 24h (рис. 2B), тогда как концентрации βOHB в стационарном состоянии по положению приближались к 100 мкМ в поданном состоянии и только 1 мМ в состоянии голодания 24h (рис. 2C-E) , наблюдения, которые согласуются с концентрациями, определенными в течение 45 лет назад (Hems and Brosnan, 1970). По-прежнему возможно, что в кетотических состояниях кетоновые тела, полученные из печени, могут быть ренозащитными, но доказательства кетогенеза почек требуют дальнейшего обоснования. Убедительные доказательства, подтверждающие истинный внепеченочный кетогенез, были представлены в RPE (Adijanto et al., 2014). Было предложено, что это интригующее метаболическое преобразование потенциально позволяет кетонам, получаемым RPE, поступать в фоторецептор или Müller глия клеток, которые могли бы помочь в регенерации фоторецепторов внешний сегмент.

βOHB как сигнал Mediator

Хотя они энергетически богаты, кетоновые тела оказывают провокационные «неканонические» сигнальные роли в клеточном гомеостазе (рис. 3) (Newman and Verdin, 2014, Rojas-Morales et al., 2016). Например, βOHB ингибирует HDAC класса I, что увеличивает ацетилирование гистонов и тем самым индуцирует экспрессию генов, которые уменьшают окислительный стресс (Shimazu et al., 2013). βOHB сам по себе является ковалентным модификатором гистона в остатках лизина в печени голодных или индуцированный стрептозотоцином (Xie et al., 2016) (см. ниже, Интеграция метаболизма кетонового тела, посттрансляционная модификация и клеточная физиология, кетоновые тела, окислительный стресс и нейропротекция).

βOHB также является эффектором через рецепторы, связанные с G-белком. Благодаря неясным молекулярным механизмам он подавляет активность симпатической нервной системы и снижает общие затраты энергии и сердечный ритм за счет ингибирования короткая цепь жирной кислоты через G белковая связь рецептор 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Один из наиболее изученных сигнальных эффектов βOHB протекает через GPR109A (также известный как HCAR2), член подсемейства GPCR гидрокарбоновой кислоты, выраженный в жировых тканях (белый и коричневый) (Tunaru et al., 2003) и в иммунной клеток (Ahmed и др., 2009). βOHB является единственным известным эндогенным лигандом GPR109A-рецептора (EC50 ~ 770 μM), активированным d-βOHB, l-βOHB и бутиратом, но не AcAc (Taggart et al., 2005). Порог высокой концентрации активации GPR109A достигается за счет соблюдения кетогенной диеты, голодания или при кетоацидозе, что приводит к ингибированию липолиза жировой ткани. Антилиполитический эффект GPR109A протекает через ингибирование аденилилциклазы и снижение цАМФ, ингибируя гормональная чувствительность триглицеридная липаза (Ahmed et al., 2009, Tunaru et al., 2003). Это создает цикл обратной связи, в котором кетоз помещает модулирующий тормоз на кетогенез путем уменьшения высвобождения неэтерифицированных жирных кислот из адипоцитов (Ahmed et al., 2009, Taggart et al., 2005), эффект, который можно уравновесить симпатическое возбуждение, которое стимулирует липолиз. Ниацин (витамин B3, никотиновая кислота) является мощным (EC50 ~ 0.1 μM) лигандом для GRP109A, эффективно применяемым в течение десятилетий для дислипидемии (Benyo et al., 2005, Benyo et al., 2006, Fabbrini et al., 2010a, Lukasova et al., 2011, Tunaru et al., 2003). Хотя ниацин улучшает перенос обратного холестерина в макрофагах и уменьшает атеросклеротические поражения (Lukasova et al., 2011), эффекты βOHB на атеросклеротические поражения остаются неизвестными. Хотя рецептор GPR109A проявляет защитные роли, и существуют интригующие связи между использованием кетогенной диеты при инсульте и нейродегенеративными заболеваниями (Fu et al., 2015, Rahman и др., 2014), защитная роль βOHB через GPR109A не была продемонстрирована in vivo.

Наконец, βOHB может влиять на аппетит и сытость. Мета-анализ исследований, в которых измерялись эффекты кетогенных и очень низких энергетических диет, заключался в том, что участники, потребляющие эти диеты, демонстрируют более высокое насыщение по сравнению с контрольными диетами (Gibson et al., 2015). Однако правдоподобным объяснением этого эффекта являются дополнительные метаболические или гормональные элементы, которые могут модулировать аппетит. Например, мыши, содержащиеся на кетогенной диете грызунов, демонстрировали повышенные затраты энергии по сравнению с мышами, контролируемыми чау-чау, несмотря на аналогичное потребление калорий, а циркулирующий лептин или гены пептидов, регулирующих поведение кормления, не изменялись (Kennedy et al., 2007). Среди предлагаемых механизмов, которые предполагают подавление аппетита βOHB, включают как сигнализацию, так и окисление (Laeger et al., 2010). Специфическое удаление гепатоцитов гена циркадного ритма (Per2) и исследований иммунопреципитации хроматина показало, что PER2 непосредственно активирует ген Cpt1a и косвенно регулирует Hmgcs2, что приводит к нарушению кетоза у нокаутных мышей Per2 (Chavan et al., 2016). У этих мышей наблюдалось нарушение питания, которое частично восстанавливалось системным введением βOHB. Будущие исследования потребуются для подтверждения центральной нервной системы как прямой мишени βOHB, и требуется ли окисление кетона для наблюдаемых эффектов или задействован другой сигнальный механизм. Другие исследователи применили возможность локального кетогенеза на основе астроцитов внутри вентромедиального гипоталамуса в качестве регулятора приема пищи, но эти предварительные наблюдения также выиграют от генетических и флюсовых оценок (Le Foll et al., 2014). Отношения между кетозом и лихорадкой питательных веществ по-прежнему представляют интерес, поскольку голод и сытость являются важными элементами неудачных попыток потери веса.

Интеграция метаболизма кетонового тела, посттрансляционная модификация и клетка Physiology

Кетоновые тела вносят вклад в разделенные бассейны ацетил-СоА, ключевого промежуточного продукта, который проявляет заметные роли в клеточном метаболизме (Pietrocola et al., 2015). Одна роль ацетил-СоА заключается в том, чтобы служить в качестве субстрата для ацетилирования, катализируемой ферментами гистоновой ковалентной модификации (Choudhary et al., 2014, Dutta et al., 2016, Fan et al., 2015, Menzies et al., 2016 ). Большое количество динамически ацетилированных митохондриальных белков, многие из которых могут возникать через неферментативные механизмы, также появилось из исследований вычислительной протеомики (Dittenhafer-Reed и др., 2015, Hebert et al., 2013, Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Лизиндеацетилазы используют цинк-кофактор (например, nucleocytosolic HDAC) или NAD + в качестве со-субстрата (сиртуины, SIRT) (Choudhary et al., 2014, Menzies et al., 2016). Ацетилпротеом служит как сенсором, так и эффектором полного клеточного ацетил-CoA-пула, так как физиологические и генетические манипуляции приводят к неферментативным глобальным изменениям ацетилирования (Weinert et al., 2014). Поскольку внутриклеточные метаболиты служат модуляторами ацетилирования лизинового остатка, важно рассмотреть роль кетоновых тел, численность которых очень динамична.

βOHB является эпигенетическим модификатором через, по меньшей мере, два механизма. Повышенные уровни βOHB, вызванные голоданием, ограничением калорий, прямым введением или длительным уходом, вызывают ингибирование HDAC или активацию гистонацетилтрансферазы (Marosi et al., 2016, Sleiman et al., 2016) или окислительный стресс (Shimazu et al., 2013). βOHB ингибирование HDAC3 может регулировать новорожденную метаболическую физиологию (Rando et al., 2016). Независимо от того, сам βOHB непосредственно модифицирует остатки гистон-лизина (Xie et al., 2016). Длительный пост или индуцированный стептозотоцином диабетический кетоацидоз увеличивали гистонов β-гидроксибутирирование. Хотя количество сайтов β-гидроксибутирилата лизина и ацетилирования было сопоставимым, наблюдалось стехиометрически большее гистоновое β-гидроксибутирилирование, чем ацетилирование. На отдельные гены влияли β-гидроксибутирирование гистон-лизина, ацетилирование или метилирование, что указывало на различные клеточные функции. Независимо от того, является ли β-гидроксибутирилирование спонтанным или ферментативным, неизвестно, но расширяет диапазон механизмов через кетоновые тела, динамически влияя на транскрипцию.

Существенные события перепрограммирования клеток при калорийном ограничении и депривации питательных веществ могут быть опосредованы в зависимости от SIRT3- и SIRT5-зависимого митохондриального деацетилирования и десукцинилирования соответственно, регулируя кетогенные и кетолитические белки на посттрансляционном уровне в печени и внепеченочных тканях (Dittenhafer-Reed et al., 2015, Hebert et al., 2013, Rardin и др., 2013, Shimazu et al., 2010). Несмотря на то, что стехиометрическое сравнение занятых участков не обязательно связывается непосредственно со сдвигами в обменном потоке, митохондриальное ацетилирование является динамическим и может управляться концентрацией ацетил-СоА или митохондриальным рН, а не ферментативными ацетилтрансферазами (Вагнер и Пейн, 2013). То, что SIRT3 и SIRT5 модулируют активность ферментов, метаболизирующих кетонов, провоцируют вопрос о обратной роли кетонов в скульптуре ацетилпротема, сукцинилпротема и других динамических клеточных мишеней. Действительно, поскольку вариации кетогенеза отражают концентрации NAD +, производство кетонов и их изобилие могут регулировать активность сиртуина, тем самым влияя на общие пулы ацетил-CoA / сукцинил-CoA, ацилпротеом и, таким образом, митохондриальную и клеточную физиологию. β-гидроксибутирилирование остатков фермента лизина может добавить другой слой к перепрограммированию клеток. В внепеченочных тканях окисление кетонов может стимулировать аналогичные изменения в клеточном гомеостазе. В то время как отделение ацетил-CoA-бассейнов сильно регулируется и координирует широкий спектр клеточных изменений, способность кетоновых тел непосредственно формировать как митохондриальные, так и цитоплазматические концентрации ацетил-CoA требует выяснения (Chen et al., 2012, Corbet et al., 2016, Pougovkina et al., 2014, Schwer et al., 2009, Wellen and Thompson, 2012). Поскольку концентрации ацетил-СоА жестко регулируются, а ацетил-СоА является непроницаемым для мембраны, крайне важно рассмотреть драйверные механизмы, координирующие гомеостаз ацетил-СоА, включая скорости производства и терминальное окисление в цикле ТЦА, превращение в кетоновые тела, митохондриальные эффлюс через карнитин-ацетилтрансферазу (CrAT) или ацетил-CoA-экспорт в цитозоль после превращения в цитрат и высвобождение цитрат-лиазой АТФ (ACLY). Ключевая роль этих последних механизмов в клеточном ацетилпротеме и гомеостазе требует согласованного понимания роли кетогенеза и окисления кетонов (Das et al., 2015, McDonnell и др., 2016, Moussaieff et al., 2015, Overmyer et al., 2015, Seiler et al., 2014, Seiler et al., 2015, Wellen et al., 2009, Wellen and Thompson, 2012). Для определения целей и результатов потребуются конвергентные технологии в области метаболизма и ацилпротеомики при создании генетически управляемых моделей.

Анти- и провоспалительные реакции на кетон Bodies

Кетоз и кетоновые тела модулируют воспаление и функцию иммунных клеток, но были предложены разнообразные и даже несоответствующие механизмы. Длительная депрессия питательных веществ уменьшает воспаление (Youm et al., 2015), но хронический кетоз диабета типа 1 является провоспалительным состоянием (Jain и др., 2002, Kanikarla-Marie и Jain, 2015, Kurepa et al., 2012 ). Механические сигнальные роли для βOHB при воспалении возникают, поскольку многие клетки иммунной системы, включая макрофаги или моноциты, экспрессируют GPR109A. В то время как βOHB оказывает преимущественно противовоспалительный ответ (Fu et al., 2014, Gambhir et al., 2012, Rahman et al., 2014, Youm и др., 2015), могут быть вызваны высокие концентрации кетоновых тел, особенно AcAc провоспалительный ответ (Jain и др., 2002, Kanikarla-Marie и Jain, 2015, Kurepa et al., 2012).

Были проанализированы противовоспалительные роли лигандов GPR109A при атеросклерозе, ожирении, воспалительных заболеваниях кишечника, неврологических заболеваниях и раке (Graff et al., 2016). Экспрессия GPR109A дополняется клетками RPE диабетических моделей, пациентов с диабетом человека (Gambhir et al., 2012) и микроглии во время нейродегенерации (Fu et al., 2014). Противовоспалительное действие βOHB усиливается сверхэкспрессией GPR109A в RPE клетки, и аннулируется фармакологическим ингибированием или генетическим нокаутом GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB и экзогенной никотиновой кислотой (Taggart et al., 2005), оба оказывают противовоспалительное действие при воспалении, вызванном TNFα или LPS, путем снижения уровней провоспалительных белков (iNOS, COX-2) или секретируемых цитокинов (TNFα, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), частично путем ингибирования транслокации NF-κB (Fu et al., 2014, Gambhir et al., 2012). βOHB уменьшает ER-стресс и воспаление NLRP3, активируя реакцию антиокислительного стресса (Bae et al., 2016, Youm et al., 2015). Однако при нейродегенеративном воспалении GPR109A-зависимая опосредованная βOH-защитой защита не включает в себя воспалительные медиаторы, такие как сигнализация путей MAPK (например, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), но может потребовать СОХ-1-зависимую продукцию PGD2 (Rahman et al., 2014). Интригует, что макрофаг GPR109A необходим для оказания нейропротекторного эффекта в модели ишемического инсульта (Rahman et al., 2014), но способность βOHB ингибировать воспаление NLRP3 в макрофагах, полученных из костного мозга, является независимой от GPR109A (Youm et al. , 2015). Хотя большинство исследований связывают βOHB с противовоспалительным эффектом, βOHB может быть провоспалительным и увеличивать маркеры перекисного окисления липидов в гепатоцитах теленка (Shi et al., 2014). Таким образом, противовоспалительное действие βOHB может зависеть от типа клеток, концентрации βOHB, продолжительности воздействия и наличия или отсутствия комодуляторов.

В отличие от βOHB, AcAc может активировать провоспалительную сигнализацию. Повышенный AcAc, особенно с высокой концентрацией глюкозы, усиливает повреждение эндотелиальных клеток через механизм оксидазы / окислительного стресса NADPH (Kanikarla-Marie and Jain, 2015). Высокие концентрации AcAc в пуповине у диабетических матерей коррелировали с более высокой степенью окисления белка и концентрацией MCP-1 (Kurepa et al., 2012). Высокий AcAc у пациентов с диабетом коррелировал с экспрессией TNF (Jain и др., 2002) и AcAc, но не βOHB, индуцированной экспрессией TNFα, MCP-1, накоплением ROS и сниженным уровнем цАМФ в клетках моноцитов человека U937 (Jain et al. ., 2002; Kurepa et al., 2012).

Кетоновые зависящие от организма явления передачи сигналов часто срабатывают только при высоких концентрациях кетоновых тел (> 5 мМ), а в случае многих исследований, связывающих кетоны с про-противовоспалительными эффектами, с помощью неясных механизмов. Кроме того, из-за противоречивых эффектов βOHB против AcAc на воспаление и способности AcAc / βOHB к влиянию на митохондриальный окислительно-восстановительный потенциал лучшие эксперименты, оценивающие роль кетоновых тел на клеточных фенотипах, сравнивают эффекты AcAc и βOHB в изменяющихся и при различных кумулятивных концентрациях [например, (Saito et al., 2016)]. Наконец, AcAc можно приобрести коммерчески только в виде литиевой соли или в качестве этилового эфира, который требует базового гидролиза перед использованием. Катион лития независимо индуцирует каскады трансдукции сигнала (Manji et al., 1995), а анион AcAc является лабильным. Наконец, исследования с использованием рацемического d / l-βOHB могут быть смешаны, поскольку только стереоизомер d-βOHB может быть окислен до AcAc, но d-βOHB и l-βOHB могут каждый сигнал через GPR109A, ингибировать воспаление NLRP3 и служить в качестве липогенных субстраты.

Кетоновые тела, окислительное стресс и нейропротекция

Окислительный стресс обычно определяется как состояние, в котором ROS представлены в избытке из-за чрезмерного производства и / или ослабления элиминации. Широко описаны антиоксидантные и окислительные стрессовые функции кетоновых органов как in vitro, так и in vivo, особенно в контексте нейропротекции. Поскольку большинство нейронов не эффективно генерируют высокоэнергетические фосфаты из жирных кислот, но окисляют кетоновые тела, когда углеводы в дефиците, особенно важны нейропротекторные эффекты кетоновых тел (Cahill GF Jr, 2006, Edmond et al., 1987; Yang et al. al., 1987). В моделях окислительного стресса индукция BDH1 и подавление SCOT показывают, что метаболизм кетонового тела можно перепрограммировать для поддержания разнообразной клеточной сигнализации, окислительно-восстановительного потенциала или метаболических потребностей (Nagao et al., 2016, Tieu et al., 2003).

Кетоновые тела уменьшают уровни клеточного повреждения, травмы, смерти и более низкого апоптоза в нейронах и кардиомиоцитах (Haces et al., 2008, Maalouf et al., 2007, Nagao et al., 2016, Tieu et al., 2003). Вызываемые механизмы разнообразны и не всегда линейно связаны с концентрацией. Низкие миллимолярные концентрации (d или l) -βOHB очищают ROS (гидроксильный анион), в то время как AcAc поглощает многочисленные виды ROS, но только при концентрациях, которые превышают физиологический диапазон (IC50 20-67 мМ) (Haces и др., 2008). И наоборот, положительное влияние на окислительно-восстановительный потенциал электротранспортной цепи - механизм, обычно связанный с d-βOHB. В то время как все три тела кетона (d / l-βOHB и AcAc) уменьшали гибель нейронов и накопление ROS, вызванное химическим ингибированием гликолиза, только d-βOHB и AcAc предотвращали снижение нейронов ATP. Напротив, в гипогликемической модели in vivo (d или l) -βOHB, но не AcAc предотвращали перекисное окисление липипампапа (Haces et al., 2008, Maalouf et al., 2007, Marosi et al., 2016, Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Исследования in vivo мышей, получавших кетогенную диету (87% ккал и 13% белка), проявляли нейроанатомическое изменение антиоксидантной способности (Ziegler et al., 2003), где наиболее глубокие изменения наблюдались в гиппокампе с увеличением глутатионпероксидазы и суммарной антиоксидантные способности.

Кетогенная диета, кетоновые эфиры (также см. Терапевтическое использование кетогенной диеты и экзогенных кетоновых тел) или введение βOHB оказывают нейропротекцию в моделях ишемического инсульта (Rahman et al., 2014); Болезнь Паркинсона (Tieu et al., 2003); выпадение кислородной токсичности центральной нервной системы (D'Agostino et al., 2013); эпилептические спазмы (Yum et al., 2015); митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и синдром инсульта (MELAS) (Frey et al., 2016) и болезнь Альцгеймера (Cunnane and Crawford, 2003, Yin et al., 2016). Напротив, в недавнем докладе было продемонстрировано гистопатологическое доказательство нейродегенеративной прогрессии кетогенной диетой в модели трансгенной мыши аномального восстановления митохондриальной ДНК, несмотря на увеличение биосинтеза митохондрий и антиоксидантных сигнатур (Lauritzen et al., 2016). Другие противоречивые сообщения свидетельствуют о том, что воздействие высоких концентраций кетонов вызывает окислительный стресс. Высокие дозы βOHB или AcAc индуцировали секрецию оксида азота, перекисное окисление липидов, уменьшали экспрессию SOD, глутатионпероксидазу и каталазу в гепатоцитах теленка, тогда как в гепатоцитах крыс индукция MAPK-пути объяснялась AcAc, но не βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

В целом, большинство отчетов связывают βOHB с ослаблением окислительного стресса, поскольку его введение ингибирует образование ROS / супероксида, предотвращает перекисное окисление липидов и окисление белка, повышает уровень антиоксидантных белков и улучшает митохондриальное дыхание и производство АТФ (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008, Jain и др., 1998, Jain и др., 2002, Kanikarla-Marie и Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al. al., 2003, Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). В то время как AcAc был более прямо коррелирован, чем βOHB с индукцией окислительного стресса, эти эффекты не всегда легко расчленяются от предполагаемых провоспалительных реакций (Jain и др., 2002, Kanikarla-Marie и Jain, 2015, Kanikarla-Marie and Jain , 2016). Кроме того, крайне важно учитывать, что кажущаяся антиоксидантная польза, получаемая плейотропными кетогенными диетами, не может быть трансдуцирована самими кетонами, а нейропротекция, получаемая кетонами, может не полностью объясняться окислительным стрессом. Например, при депривации глюкозы в модели деградации глюкозы в кортикальных нейронах βOHB стимулировал аутофагический поток и предотвращал накопление аутофагосом, что было связано с уменьшением гибели нейронов (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB индуцирует также канонические антиоксидантные белки FOXO3a, SOD, MnSOD и каталазу, проспективно через ингибирование HDAC (Nagao et al., 2016, Shimazu et al., 2013).

Неалкогольная жирная болезнь печени (NAFLD) и тело кетона Мetabolism

Связанные с ожирением NAFLD и безалкогольный стеатогепатит (NASH) являются наиболее распространенными причинами заболевания печени в западных странах (Rinella and Sanyal, 2016), а вызванная NASH печеночная недостаточность является одной из наиболее распространенных причин трансплантации печени. В то время как избыточное хранение триацилглицеринов в гепатоцитах> 5% веса печени (NAFL) самостоятельно не вызывает дегенеративной функции печени, прогрессирование к NAFLD у людей коррелирует с системной резистентностью к инсулину и повышенным риском диабета типа 2 и может способствовать патогенезу сердечно-сосудистые заболевания и хроническое заболевание почек (Fabbrini et al., 2009, Targher et al., 2010, Targher and Byrne, 2013). Патогенные механизмы NAFLD и NASH не полностью понятны, но включают аномалии метаболизма гепатоцитов, аутофагии гепатоцитов и стресса эндоплазматического ретикулума, функции иммунной клетки печени, воспаления адипозной ткани и системных воспалительных медиаторов (Fabbrini et al., 2009, Masuoka and Chalasani, 2013 , Targher et al., 2010, Yang и др., 2010). Возмущения углеводного, липидного и аминокислотного метаболизма происходят и вносят свой вклад в ожирение, диабет и NAFLD у людей и в модельные организмы [рассмотренные в (Farese et al., 2012; Lin and Accili, 2011, Newgard, 2012, Samuel and Шульман, 2012; Солнце и Лазар, 2013)]. Хотя аномалии гепатоцитов в цитоплазматическом липидном метаболизме обычно наблюдаются в NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), роль метаболизма митохондрий, которая регулирует окислительную удаление жиров, менее ясна в патогенезе NAFLD. Аномалии метаболизма митохондрий происходят и вносят свой вклад в патогенез NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016, Serviddio et al., 2011, Serviddio et al., 2008, Wei et al., 2008). Существует общий (Felig et al., 1974, Iozzo et al., 2010, Koliaki et al., 2015, Satapati et al., 2015, Satapati и др., 2012; Sunny et al., 2011), но неравномерны ( Колиаки и Роден, 2013, Perry и др., 2016, Rector et al., 2010) пришли к выводу, что до развития доброкачественного NASH, печеночного митохондриального окисления и, в частности, окисления жира, увеличивается при ожирении, системной резистентности к инсулину , и NAFLD. Вполне вероятно, что по мере продвижения NAFLD окислительная способность гетерогенности, даже среди отдельных митохондрий, появляется, и в конечном итоге окислительная функция ухудшается (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010, Satapati et al., 2008, Satapati et al., 2012).

Кетогенез часто используется в качестве прокси для окисления печени. Нарушения кетогенеза возникают, когда NAFLD развивается на животных моделях и, вероятно, у людей. Через не полностью определенные механизмы гиперинсулинемия подавляет кетогенез, возможно, способствуя гипокетонемии по сравнению с бережливым контролем (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011, Vice и др., 2005). Тем не менее, способность циркулирующих концентраций кетоновых тел предсказать NAFLD спорна (Männistö и др 2015;.. Саньял и др 2001). Надежные количественные методы спектроскопии магнитного резонанса на животных моделях показали повышенную скорость оборачивания кетонов с умеренной резистентностью к инсулину, но снижение скорости было очевидным с более тяжелой резистентностью к инсулину (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). У тучных людей с жировой печенью скорость кетогена является нормальной (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), и, следовательно, скорости кетогенеза уменьшаются относительно увеличения нагрузки на жирные кислоты в гепатоцитах. Следовательно, ацетил-СоА с β-окислением может быть направлен на терминальное окисление в цикле ТСА, увеличивая терминальное окисление, глюконеогенез, обусловленный фосфоенолпируватом, с помощью анаплероза / катаплероза и окислительный стресс. Ацетил-СоА также может подвергаться экспорту из митохондрий в виде цитрата, предшественника субстрата для липогенеза (фиг. 4) (Satapati et al., 2015, Satapati et al., 2012, Solinas et al., 2015). В то время как кетогенез становится менее чувствительным к инсулину или голоданию с длительным ожирением (Satapati et al., 2012), основные механизмы и последующие последствия этого остаются неполностью понятыми. Недавние данные свидетельствуют о том, что mTORC1 подавляет кетогенез таким образом, который может быть ниже по течению от инсулиновой сигнализации (Kucejova et al., 2016), что согласуется с наблюдениями, что mTORC1 ингибирует PPAR-опосредованную индукцию Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010) (также см. Положение HMGCS2 и SCOT / OXCT1).

Предварительные наблюдения из нашей группы предполагают неблагоприятные печеночные последствия кетогенной недостаточности (Cotter et al., 2014). Чтобы проверить гипотезу о том, что нарушение кетогенеза, даже в углеводно-изобильном и, следовательно, «некетогенных» состояниях, способствует аномальному метаболизму глюкозы и провоцирует стеатогепатит, мы создали модель мышиной отмеченной кетогенной недостаточности путем введения антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), нацеленных на Hmgcs2. Потеря HMGCS2 у стандартных нежирных сывороточных взрослых мышей, вызванных чау-чау, вызывала умеренную гипергликемию и заметно увеличивала производство сотен печеночных метаболитов, набор которых сильно предполагал активацию липогенеза. Кормление с высоким содержанием жиров у мышей с недостаточным кетогенезом приводило к обширной травме и воспалению гепатоцитов. Эти результаты подтверждают центральные гипотезы о том, что (i) кетогенез не является пассивным переходом, а скорее динамическим узлом в печеночном и интегрированном физиологическом гомеостазе, и (ii) разумное кетогенное увеличение для снижения NAFLD / NASH и беспорядочного метаболизма глюкозы в печени заслуживает исследования ,

Как может ухудшить кетогенез, способствуют повреждению печени и изменению гомеостаза глюкозы? Первое соображение заключается в том, является ли виновником дефицит кетогенного потока или самих кетонов. Недавний отчет показывает, что кетоновые тела могут смягчать вызванное окислением стрессовое повреждение печени в ответ на полиненасыщенные жирные кислоты n-3 (Pawlak et al., 2015). Напомним, что из-за отсутствия экспрессии SCOT в гепатоцитах кетоновые тела не окисляются, но они могут способствовать липогенезу и служить разнообразным сигнальным ролям, не зависящим от их окисления (см. Также Неокислительные метаболические судьбы кетоновых тел и βOHB как сигнальный медиатор). Также возможно, что кетоновые тела, полученные из гепатоцитов, могут служить сигналом и / или метаболитом для соседних типов клеток внутри печеночного ацина, включая клетки звездчатых клеток и макрофаги клеток Купфера. Хотя ограниченная литература позволяет предположить, что макрофаги не способны окислять кетоновые тела, это было измерено только с использованием классических методологий и только в перитонеальных макрофагах (Newsholme et al., 1986, Newsholme et al., 1987), что указывает на то, оценка адекватна, учитывая обильную экспрессию SCOT в макрофагах, полученных из костного мозга (Youm et al., 2015).

Кетогенный поток гепатоцитов также может быть цитопротективным. Хотя спасительные механизмы могут не зависеть от кетогенеза как такового, низкоуглеводные кетогенные диеты были связаны с улучшением NAFLD (Browning et al., 2011, Foster et al., 2010, Kani et al., 2014, Schugar and Crawford, 2012) , Наши наблюдения показывают, что кетогенез гепатоцитов может поддерживать обратную связь и регулировать поток цикла TCA, анаплеротический поток, глюконеогенез, полученный из фосфоенолпирувата (Cotter et al., 2014), и даже оборот гликогена. Кетогенное нарушение направляет ацетил-СоА для увеличения потока ТЦА, который в печени был связан с повышенным опосредованным ROS повреждением (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); приводит к утечке углерода в синтезированные липидные виды de novo, которые могут оказаться цитотоксичными; и предотвращает повторное окисление NADH до NAD + (Cotter et al., 2014) (рис. 4). Взятые вместе, будущие эксперименты необходимы для решения механизмов, посредством которых относительная кетогенная недостаточность может стать неадаптивной, способствовать гипергликемии, провоцировать стеатогепатит и являются ли эти механизмы в человеческом НАФЛ / НАСГ. Поскольку эпидемиологические данные свидетельствуют о недостаточном кетогенезе во время прогрессирования стеатогепатита (Embade et al., 2016, Marinou et al., 2011, Männistö et al., 2015, Pramfalk et al., 2015, Safaei et al., 2016), которые увеличивают кетогенез печени может оказаться благотворным (Degirolamo et al., 2016, Honda и др., 2016).

Кетоновые тела и сердце Failure (ВЧ)

При скорости метаболизма, превышающей 400 ккал / кг / день, и обороте 6-35 кг ATP / день, сердце является органом с наивысшими затратами энергии и окислительным спросом (Ashrafian et al., 2007, Wang et al., 2010b). Подавляющее большинство оборота энергии миокарда находится в митохондриях, а 70% этого предложения происходит из ФАО. Сердце всеядное и гибкое в нормальных условиях, но патологически ремоделирующее сердце (например, из-за гипертонии или инфаркта миокарда) и диабетическое сердце каждый становятся метаболически негибкими (Balasse and Fery, 1989, BING, 1954, Fukao et al., 2004 , Lopaschuk et al., 2010, Taegtmeyer et al., 1980, Taegtmeyer et al., 2002, Young и др., 2002). Действительно, генетически запрограммированные аномалии метаболизма сердечного топлива в моделях мыши вызывают кардиомиопатию (Carley et al., 2014, Neubauer, 2007). В физиологических условиях нормальные сердца окисляют кетоновые тела пропорционально их доставке за счет окисления жирных кислот и глюкозы, а миокард является самым высоким потребителем кетонового тела на единицу массы (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. , 1962, Hasselbaink et al., 2003, Jeffrey et al., 1995, Pelletier et al., 2007, Tardif et al., 2001, Yan et al., 2009). По сравнению с окислением жирных кислот кетоновые тела более энергетически эффективны, что дает больше энергии для синтеза АТФ на молекулу вложенного кислорода (отношение P / O) (Kashiwaya et al., 2010, Sato et al., 1995; Veech, 2004) , Кетоновое окисление тела также дает потенциально более высокую энергию, чем ФАО, при сохранении окисления убихинона, что повышает окислительно-восстановительный диапазон в цепи переноса электронов и дает больше энергии для синтезируют ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Окисление кетоновых тел может также сократить производство ROS и, таким образом, окислительный стресс (Veech, 2004).

Предварительные интервенционные и наблюдательные исследования указывают на потенциальную полезную роль кетоновых тел в сердце. В экспериментальном контексте травмы ишемии / реперфузии кетоновые тела способствовали потенциальным кардиозащитным эффектам (Al-Zaid et al., 2007, Wang и др., 2008), возможно, из-за увеличения содержания митохондрий в сердце или повышающей регуляции критического окислительного фосфорилирования медиаторы (Snorek et al., 2012, Zou et al., 2002). Недавние исследования показывают, что использование кетонового тела увеличивается при отсутствии сердец мышей (Aubert et al., 2016) и людей (Bedi et al., 2016), поддерживающих предшествующие наблюдения у людей (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011, Longo et al., 2004, Rudolph and Schinz, 1973, Tildon and Cornblath, 1972). Концентрации циркулирующего кетонового тела увеличиваются у пациентов с сердечной недостаточностью в прямой зависимости от давления наполнения, наблюдений, механизм и значение которых неизвестны (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), но мыши с селективным дефицитом SCOT в кардиомиоцитах проявляют ускоренную патологическую ремоделирование желудочков и сигнатуры ROS в ответ на хирургическое индуцированное перегрузку при перегрузке (Schugar et al., 2014).

Недавние интригующие наблюдения в терапии диабета выявили потенциальную связь между метаболизмом кетонов миокарда и ремоделированием патологического желудочка (рис. 5). Ингибирование почечного проксимального трубчатого натриево-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2i) увеличивает циркулирующие концентрации кетонов в организме человека (Ferrannini et al., 2016a, Inagaki et al., 2015) и мышей (Suzuki et al., 2014) печеночный кетогенез (Ферраннини и др., 2014, Ферраннини и др., 2016a, Katz и Leiter, 2015, Mudaliar и др., 2015). Поразительно, по крайней мере, один из этих агентов уменьшил госпитализацию ВЧ (например, как было показано в исследовании EMPA-REG OUTCOME) и улучшенной сердечно-сосудистой смертности (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a , Zinman и др., 2015). В то время как механизмы драйверов выгодных результатов ВЧ для связывания SGLT2i продолжают активно обсуждаться, преимущество в выживании, вероятно, многофакторно, перспективно, включая кетоз, но также и благоприятное воздействие на вес, кровяное давление, уровень глюкозы и мочевой кислоты, артериальную жесткость, симпатическую нервную систему, осмотическое диурез / уменьшенный объем плазмы и увеличенный гематокрит (Raz and Cahn, 2016, Vallon and Thomson, 2016). В совокупности понятие о том, что терапевтически возрастающая кетонемия у пациентов с ХФ или у людей с высоким риском развития ХФ остается спорным, но находится в стадии активного исследования в доклинических и клинических исследованиях (Ferrannini et al., 2016b, Kolwicz et al., 2016, Lopaschuk и Verma, 2016, Mudaliar и др., 2016, Taegtmeyer, 2016).

Кетоновые тела в раке Biology

Связи между телами кетонов и раком быстро развиваются, но исследования как на животных моделях, так и на людях дали различные выводы. Поскольку метаболизм кетонов является динамичным, а питательное состояние реагирует, оно заставляет зацикливаться на биологических связях с раком из-за возможности для высокоточных питательных терапий. Раковые клетки подвергаются метаболическому перепрограммированию с целью поддержания быстрой клеточной пролиферации и роста (DeNicola and Cantley, 2015, Pavlova and Thompson, 2016). Классический эффект Варбурга в метаболизме раковых клеток возникает из-за доминирующей роли гликолиза и ферментации молочной кислоты для передачи энергии и компенсации более низкой зависимости от окислительного фосфорилирования и ограниченного дыхания митохондрий (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015, Poff и др., 2014, Shukla и др., 2014). Глюкозный углерод главным образом направлен через гликолиз, пентозофосфатный путь и липогенез, которые вместе обеспечивают промежуточные соединения, необходимые для расширения опухоли биомассы (Grabacka et al., 2016, Shukla et al., 2014, Yoshii et al., 2015). Адаптация раковых клеток к лихорадке глюкозы происходит за счет способности использовать альтернативные источники топлива, включая ацетат, глутамин и аспартат (Jaworski et al., 2016, Sullivan et al., 2015). Например, ограниченный доступ к пирувату показывает способность раковых клеток превращать глутамин в ацетил-СоА путем карбоксилирования, сохраняя как энергетические, так и анаболические потребности (Yang et al., 2014). Интересной адаптацией раковых клеток является использование ацетата в качестве топлива (Comerford et al., 2014, Jaworski et al., 2016, Mashimo et al., 2014, Wright and Simone, 2016, Yoshii et al., 2015). Ацетат также является субстратом для липогенеза, который имеет решающее значение для пролиферации опухолевых клеток, а прирост этого липогенного канала связан с более коротким выживанием пациентов и большей нагрузкой на опухоль (Comerford et al., 2014, Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Нераковые клетки легко переносят свой источник энергии из глюкозы в кетоновые тела во время лихорадки глюкозы. Эта пластичность может быть более изменчивой среди типов раковых клеток, но in vivo имплантированные опухоли головного мозга окисляются [2,4-13C2] -βOHB в той же степени, что и окружающая ткань головного мозга (De Feyter et al., 2016). «Моделирование обратного эффекта Варбурга» или «двухкамерный метаболизм опухоли» предполагают, что раковые клетки индуцируют продукцию βOHB в соседних фибробластах, обеспечивая энергетические потребности опухолевых клеток (Bonuccelli et al., 2010, Martinez-Outschoorn et al., 2012). В печени сдвиг гепатоцитов от кетогенеза до окисления кетонов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (гепатомы) согласуется с активацией активности BDH1 и SCOT, наблюдаемой в двух линиях гепатомы (Zhang et al., 1989). Действительно, клетки гепатомы экспрессируют OXCT1 и BDH1 и окисляют кетоны, но только тогда, когда сывороточный голод (Huang et al., 2016). В качестве альтернативы предлагается также кетогенез опухолевых клеток. Динамические сдвиги в экспрессии кетогенных генов проявляются при раковой трансформации кишечного эпителия, типа клеток, который обычно экспрессирует HMGCS2, и в недавнем докладе было показано, что HMGCS2 может быть прогностическим маркером плохого прогноза при колоректальной и плоскоклеточной карциномах (Camarero et al., 2006, Chen et al., 2016). Необходимо определить, требуется ли эта ассоциация или включает кетогенез, или функцию лунного освещения HMGCS2. Напротив, кажущееся продуцирование βOHB клетками меланомы и глиобластомы, стимулированными фенофибратом агониста PPARα, было связано с остановкой роста (Grabacka et al., 2016). Дальнейшие исследования необходимы для характеристики ролей экспрессии HMGCS2 / SCOT, кетогенеза и окисления кетонов в раковых клетках.

За пределами топливного метаболизма кетоны недавно были вовлечены в биологию раковых клеток с помощью сигнального механизма. Анализ меланомы BRAF-V600E + показал OCT1-зависимую индукцию HMGCL в онкогенном BRAF-зависимом способе (Kang et al., 2015). Увеличение HMGCL коррелировало с более высокой концентрацией клеточной AcAc, что в свою очередь усиливало взаимодействие BRAFV600E-MEK1, усиливая передачу сигналов MEK-ERK в петлю подачи вперед, которая стимулирует пролиферацию и рост опухолевых клеток. Эти наблюдения поднимают интригующий вопрос о предполагаемом внепеченочном кетогенезе, который затем поддерживает сигнальный механизм (также см. ΒOHB как сигнальный медиатор и Споры в внепеченочном кетогенезе). Также важно учитывать независимые эффекты AcAc, d-βOHB и l-βOHB на раковый метаболизм, а при рассмотрении HMGCL катаболизм лейцина также может быть нарушен.

Влияние кетогенных диет (см. Также «Терапевтическое использование кетогенной диеты и экзогенных кетоновых тел») на моделях раковых животных варьирует (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. , 2014, Seyfried и др., 2011, Shukla и др., 2014). В то время как обсуждаются эпидемиологические ассоциации между ожирением, раком и кетогенными диетами (Liskiewicz et al., 2016, Wright and Simone, 2016), метаанализ с использованием кетогенных диет на животных моделях и в исследованиях на людях показал благотворное влияние на выживаемость, выгоды, перспективно связанные с величиной кетоза, временем начала диеты и расположением опухолей (Klement et al., 2016, Woolf et al., 2016). Лечение раковых клеток поджелудочной железы кетонами (d-βOHB или AcAc) ингибировало рост, пролиферацию и гликолиз и кетогенную диету (81% ккал, 18% белка, 1% углеводов) уменьшали массу опухоли in vivo, гликемию и увеличивали мышечную массу и массу тела у животных с имплантированным раком (Shukla et al., 2014). Аналогичные результаты наблюдались с использованием модели клеток метастатической глиобластомы у мышей, которые получали кетоновую добавку в рационе (Poff et al., 2014). Напротив, кетогенная диета (91% ккал жир, 9% белка) увеличивала циркулирующую концентрацию βOHB и уменьшала гликемию, но не влияла ни на объем опухоли, ни на продолжительность выживания у крыс, несущих глиомы (De Feyter et al., 2016). Индекс глюкозо-кетонов был предложен в качестве клинического показателя, который улучшает метаболическое лечение кетогенной диетологической терапии рака мозга у людей и мышей (Meidenbauer et al., 2015). Взятые вместе, роли метаболизма кетонового тела и кетоновых тел в биологии рака являются дразнящими, поскольку каждый из них представляет собой приемлемые терапевтические варианты, но основные аспекты еще предстоит выяснить, с явным влиянием, возникающим из матрицы переменных, включая (i) различия между экзогенным кетоном тела против кетогенной диеты, (ii) тип раковых клеток, геномные полиморфизмы, класс и стадию; и (iii) время и продолжительность воздействия кетотического состояния.

Д-р Хименес Белое пальто

Кетогенез создается кетоновыми телами через распад жирных кислот и кетогенных аминокислот. Этот биохимический процесс обеспечивает энергию для различных органов, особенно головного мозга, при обстоятельствах поста в ответ на недоступность глюкозы в крови. Кетоновые тела в основном продуцируются в митохондриях клеток печени. В то время как другие клетки способны выполнять кетогенез, они не так эффективны при этом, как клетки печени. Поскольку кетогенез встречается в митохондриях, его процессы регулируются независимо.

Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight

Терапевтическое применение кетогенной диеты и экзогенного кетона Вodies

Применение кетогенных диет и кетоновых тел в качестве терапевтических инструментов также возникало в не раковых контекстах, включая ожирение и NAFLD / NASH (Browning et al., 2011, Foster et al., 2010, Schugar and Crawford, 2012); сердечная недостаточность (Huynh, 2016, Kolwicz et al., 2016, Taegtmeyer, 2016); неврологическое и нейродегенеративное заболевание (Martin et al., 2016, McNally и Hartman, 2012, Rho, 2015, Rogawski et al., 2016, Yang and Cheng, 2010, Yao et al., 2011); врожденные ошибки метаболизма (Scholl-Bürgi et al., 2015); и эффективности упражнений (Cox et al., 2016). Эффективность кетогенных диет особенно ценилась в терапия эпилептического припадка, особенно у пациентов с лекарственной устойчивостью. В большинстве исследований были оценены кетогенные диеты у педиатрических пациентов и выявлено до ~ 50% снижения частоты захвата после 3 месяцев с улучшенной эффективностью в выбранных синдромах (Wu et al., 2016b). Опыт более ограничен в эпилепсии взрослых, но подобное снижение очевидно, с лучшим ответом у пациентов с симптоматической генерализованной эпилепсией (Nei et al., 2014). Подкрепляющие антиконвульсантные механизмы остаются неясными, хотя постулируемые гипотезы включают снижение использования глюкозы / гликолиза, перепрограммированный перенос глутамата, косвенное воздействие на АТФ-чувствительный калиевый канал или рецептор A1 аденозина, изменение экспрессии изоформы натриевого канала или воздействие на циркулирующие гормоны, включая лептин ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). Остается неясным, анти-судорожного эффект в основном обусловлен кетонами, или из-за каскадных метаболических последствий низкоуглеводных диет. Тем не менее кетоновые эфиры (см. Ниже), по-видимому, повышают порог захвата в моделях вызванных судорог животных (Ciarlone et al., 2016, D'Agostino et al., 2013, Viggiano et al., 2015).

Аткинсовый и кетогенный, низкоуглеводные диеты часто считаются неприятными и могут вызывать запор, гиперурикемию, гипокальциемию, гипомагниемию, приводить к почечно-каменной болезни, кетоацидозу, вызывать гипергликемию и повышать концентрации холестерина и свободной жирной кислоты (Bisschop et al., 2001 , Kossoff и Hartman, 2012, Kwiterovich и др., 2003, Suzuki et al., 2002). По этим причинам долгосрочная приверженность создает проблемы. Исследования грызунов обычно используют отличительное распределение макронутриентов (94% ккал, 1% ккал углеводов, 5% ккал белка, Bio-Serv F3666), что вызывает сильный кетоз. Однако увеличение содержания белка, даже до 10% ккал, существенно уменьшает кетоз, а ограничение 5% kcal белка ограничивает метаболические и физиологические эффекты. Этот диетический состав также истощается на холине, еще одна переменная, которая влияет на восприимчивость к повреждению печени и даже кетогенез (Garbow et al., 2011, Jornayvaz и др., 2010, Kennedy и др., 2007, Pissios и др., 2013, Schugar et al., 2013). Эффекты долгосрочного потребления кетогенных диет у мышей остаются не полностью определенными, но недавние исследования на мышах выявили нормальную выживаемость и отсутствие маркеров поражения печени у мышей на кетогенных диетах на протяжении всей их жизни, хотя метаболизм аминокислот, расход энергии и сигнализация инсулина были значительно перепрограммированы (Douris et al., 2015).

Mechanisms increasing ketosis through mechanisms alternative to ketogenic diets include the use of ingestible ketone body precursors. Administration of exogenous ketone bodies could create a unique physiological state not encountered in normal physiology, because circulating glucose and insulin concentrations are relatively normal, while cells might spare glucose uptake and utilization. Ketone bodies themselves have short half-lives, and ingestion or infusion of sodium βOHB salt to achieve therapeutic ketosis provokes an untoward sodium load. R/S-1,3-butanediol is a non-toxic dialcohol that is readily oxidized in the liver to yield d/l-βOHB (Desrochers et al., 1992). In distinct experimental contexts, this dose has been administered daily to mice or rats for as long as seven weeks, yielding circulating βOHB concentrations of up to 5 mM within 2 h of administration, which is stable for at least an additional 3h (D’Agostino et al., 2013). Partial suppression of food intake has been observed in rodents given R/S-1,3-butanediol (Carpenter and Grossman, 1983). In addition, three chemically distinct ketone esters (KEs), (i) monoester of R-1,3-butanediol and d-βOHB (R-3-hydroxybutyl R-βOHB); (ii) glyceryl-tris-βOHB; and (iii) R,S-1,3-butanediol acetoacetate diester, have also been extensively studied (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). An inherent advantage of the former is that 2 moles of physiological d-βOHB are produced per mole of KE, following esterase hydrolysis in the intestine or liver. Safety, pharmacokinetics, and tolerance have been most extensively studied in humans ingesting R-3-hydroxybutyl R-βOHB, at doses up to 714 mg/kg, yielding circulating d-βOHB concentrations up to 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). In rodents, this KE decreases caloric intake and plasma total cholesterol, stimulates brown adipose tissue, and improves insulin resistance (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Recent findings indicate that during exercise in trained athletes, R-3-hydroxybutyl R-βOHB ingestion decreased skeletal muscle glycolysis and plasma lactate concentrations, increased intramuscular triacylglycerol oxidation, and preserved muscle glycogen content, even when co-ingested carbohydrate stimulated insulin secretion (Cox et al., 2016). Further development of these intriguing results is required, because the improvement in endurance exercise performance was predominantly driven by a robust response to the KE in 2/8 subjects. Nonetheless, these results do support classical studies that indicate a preference for ketone oxidation over other substrates (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), including during exercise, and that trained athletes may be more primed to utilize ketones (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finally, the mechanisms that might support improved exercise performance following equal caloric intake (differentially distributed among macronutrients) and equal oxygen consumption rates remain to be determined. Clues may emerge from animal studies, as temporary exposure to R-3-hydroxybutyl R-βOHB in rats was associated with increased treadmill time, improved cognitive function, and an apparent energetic benefit in ex vivo perfused hearts (Murray et al., 2016).

Перспектива будущего

Однажды в значительной степени стигматизируется как путь перелива, способный накапливать токсичные выбросы от сжигания жира в углевод ограниченный («кетотоксическая» парадигма), недавние наблюдения подтверждают, что метаболизм кетонового тела служит спасительной роли даже в состояниях, насыщенных углеводами,ketohormeticгипотеза. В то время как легкие питательные и фармакологические подходы к манипулированию метаболизмом кетона делают его привлекательной терапевтической целью, агрессивно поставленные, но разумные эксперименты остаются как в базовых, так и в трансляционных исследовательских лабораториях. Неудовлетворенные потребности возникли в областях определения роли использования метаболизма кетона при сердечной недостаточности, ожирении, NAFLD / NASH, диабете типа 2 и раке. Объем и влияние «неканонических» сигнальных ролей кетоновых тел, включая регулирование ПТМ, которые, вероятно, обратная связь и переходить на метаболические и сигнальные пути, требуют более глубокого изучения. Наконец, внепеченочный кетогенез может открыть интригующие паракрин и аутокринные сигнальные механизмы и возможности влиять на ко-метаболизм в нервной системе и опухолях для достижения терапевтических целей.

Благодарности

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Сноски

Ncbi.nlm.nih.gov

В заключение, кетоновые тела создаются печенью, чтобы использоваться в качестве источника энергии, когда в человеческом теле недостаточно глюкозы. Кетогенез возникает, когда в крови наблюдаются низкие уровни глюкозы, особенно после того, как запасы других сотовых углеводов были исчерпаны. Цель этой статьи состояла в том, чтобы обсудить многомерные роли кетоновых тел в топливном обмене, передаче сигналов и терапии. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики и позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

Ссылка из: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Кнопка «Зеленый звонок» H .png

Дополнительная тема Обсуждение: Острая боль в спине

Боль в спине является одной из наиболее распространенных причин инвалидности и пропущенных дней на работе во всем мире. Боли в спине объясняют вторую наиболее распространенную причину посещения врача, превосходящую по численности лишь верхние респираторные инфекции. Примерно 80 процентов населения будут испытывать боли в спине, по крайней мере, один раз на протяжении всей их жизни. Позвоночник представляет собой сложную структуру, состоящую из костей, суставов, связок и мышц, среди других мягких тканей. Травмы и / или усугубляемые условия, такие как грыжа межпозвоночных дисков, может в конечном итоге привести к симптомам боли в спине. Спортивные травмы или автомобильные травмы часто являются наиболее частыми причинами боли в спине, однако иногда самые простые движения могут иметь болезненные результаты. К счастью, альтернативные варианты лечения, такие как уход за хиропрактикой, могут помочь облегчить боль в спине с помощью спинальных регулировок и ручных манипуляций, что в конечном итоге улучшит облегчение боли.

изображение блога мультяшного бумажного мальчика

EXTRA EXTRA | ВАЖНАЯ ТЕМА: Рекомендуемый El Paso, TX Chiropractor

***