Механизмы острой боли против хронической боли | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Механизмы острой боли против хронической боли

боль является очень важной функцией человеческого тела, включая участие ноцицепторов и центральной нервной системы, или ЦНС, для передачи сообщений от ядовитой стимуляции мозга. Ноцицепторы - это надпочечники, которые отвечают за обнаружение опасных или вредных стимулов и передачу электрических сигналов в нервную систему. Рецепторы присутствуют в коже, внутренних органах, мышцах, суставах и менингах, чтобы обнаружить диапазон стимуляции, который может быть механическим, термическим или химическим.

Существует два типа ноцицепторов:

  • С-волокна были бы наиболее распространенным типом и не спешат проводить и реагировать на раздражители. Поскольку белки в мембране рецептора преобразуют стимуляцию в электрические импульсы, которые можно принимать через нервную систему.
  • Известно, что волокна A-delta проводят более быстро и передают сообщения острой, мгновенной боли.

Кроме того, существуют тихие ноцицепторы, которые обычно ограничены стимулами, но могут быть «проснуты» с высокой интенсивностью механической стимуляции в ответ на химические медиаторы из организма. Ноцицепторы могут иметь много разных напряженных станций для трансдукции, которые вызывают набор потенциалов действия, чтобы начать электрическую сигнализацию в нервной системе. Возбудимость и поведение клетки основаны на типах каналов внутри ноцицептора.

Важно различать ноцицепцию и боль при рассмотрении механизма боли. Ноцицепция - это нормальный ответ организма на вредные стимулы, включая рефлексы ниже надпорогового уровня, которые защищают человеческий организм от травм. Боль просто воспринимается, когда суперпороговый для тех ноцицепторов, которые достигают возможного действия, и инициирует путь боли, достигается, что является сравнительно высоким. Цель следующей статьи - продемонстрировать клеточные и молекулярные механизмы боли, включая острую боль и хроническую боль, или постоянную боль, о чем говорится ниже.

Сотовые и молекулярные механизмы боли

Абстрактные

Нервная система обнаруживает и интерпретирует широкий спектр термических и механических раздражителей, а также экологические и эндогенные химические раздражители. Когда интенсивность, эти стимулы вызывают острую боль, а при установлении стойких повреждений компоненты периферической и центральной нервной системы пути передачи боли проявляют огромную пластичность, усиливают болевые сигналы и производят гиперчувствительность. Когда пластичность облегчает защитные рефлексы, это может быть полезно, но когда изменения сохраняются, может возникнуть хроническое состояние боли. Генетические, электрофизиологические и фармакологические исследования выявляют молекулярные механизмы, которые лежат в основе обнаружения, кодирования и модуляции вредных стимулов, которые вызывают боль.

Введение: Острая и стойкая боль

Способность обнаруживать вредные стимулы необходима для выживания и благополучия организма. Это резко иллюстрируется обследованием лиц, страдающих врожденными аномалиями, которые делают их неспособными обнаруживать болезненные раздражители. Эти люди не могут ощущать пронзительную боль от острого предмета, тепла открытого пламени или даже дискомфорта, связанного с внутренними травмами, такими как сломанная кость. В результате они не привлекают к этим условиям надлежащего защитного поведения, многие из которых могут угрожать жизни.

Чаще всего изменения пути боли приводят к гиперчувствительности, так что боль переживает свою полезность как острую систему предупреждения и вместо этого становится хронической и изнурительной. Это можно увидеть на определенном уровне как продолжение нормального процесса заживления, при котором повреждение тканей или нервов вызывает гиперактивность, чтобы способствовать охране поврежденной области. Например, солнечный ожог производит временную сенсибилизацию пораженного участка. В результате обычно безобидные стимулы, такие как легкое прикосновение или тепло, воспринимаются как болезненные (явление, называемое аллодинией), или обычно болезненные раздражители вызывают боль большей интенсивности (называемую гипералгезией). По крайней мере, сенсибилизация не разрешается. Действительно, люди, страдающие артритом, постгерпетической невралгией (после приступа черепа) или раком кости, испытывают интенсивную и часто неудержимую боль, которая не только физиологически и психологически ослабляет, но также может препятствовать выздоровлению. Хроническая боль может сохраняться даже после острой травмы, возможно, чаще всего наблюдается как боль в пояснице, так и ишиас.

Персистирующие или хронические болевые синдромы могут начинаться или поддерживаться в периферических и / или центральных локусах. В любом случае выяснение молекул и типов клеток, лежащих в основе нормального (острого) болевого ощущения, является ключом к пониманию механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности к боли. В настоящем обзоре мы выделяем молекулярную сложность первичных афферентных нервных волокон, которые обнаруживают вредные стимулы. Мы не только суммируем обработку острой боли, но также описываем, как происходят изменения в обработке боли при ушибе ткани или нерве.

Глубокие различия между острой и хронической болью подчеркивают тот факт, что боль не генерируется неизменной жесткой проводной системой, а скорее связана с вовлечением высокопластических молекул и схем, молекулярная биохимическая и нейроанатомическая основа которых является фокусом текущие исследования. Важно отметить, что эта новая информация выявила множество потенциальных терапевтических целей для лечения боли. Мы фокусируемся здесь на нейронах периферического и второго порядка в спинном мозге; читателю отсылают к некоторым превосходным обзорам механизмов обработки супраспинальной боли, которые включают в себя замечательные идеи, которые исследования визуализации вывели на поле (Apkarian et al., 2005).

Анатомический обзор

Ноцицепция - это процесс, при котором интенсивные термические, механические или химические раздражители обнаруживаются субпопуляцией периферических нервных волокон, называемых ноцицепторами (Basbaum and Jessell, 2000). Клеточные тела ноцицепторов расположены в дорзальных корневых ганглиях (DRG) для тела и тройничного ганглия для лица и имеют как периферическую, так и центральную аксоновую ветвь, которая иннервирует их целевой орган и спинной мозг соответственно. Ноцицепторы возбуждаются только тогда, когда интенсивные интенсивности стимулов достигают вредного диапазона, предполагая, что они обладают биофизическими и молекулярными свойствами, которые позволяют им выборочно обнаруживать и реагировать на потенциально вредные стимулы. Существует два основных класса ноцицепторов. Первый включает миелинизированные (Aδ) аффинты среднего диаметра, которые опосредуют острую, хорошо локализованную «первую» или быструю боль. Эти миелинированные афференты значительно отличаются от большего диаметра и быстро проводящих волокон Aβ, которые реагируют на безобидную механическую стимуляцию (то есть легкое прикосновение). Второй класс ноцицептора включает в себя немиелинизированные «С» волокна небольшого диаметра, которые передают слабо локализованную, «вторую» или медленную боль.

Электрофизиологические исследования дополнительно подразделили Aδ nociceptors на два основных класса. Тип I (HTM: высокопороговые механические ноцицепторы) реагируют как на механические, так и на химические раздражители, но имеют относительно высокие тепловые пороги (> 50C). Если, однако, сохраняется тепловой стимул, эти афференты будут реагировать при более низких температурах. И самое главное, они будут сенсибилизировать (т. Е. Тепло или механический порог упадет) в условиях травмы ткани. Тип II Aδ nociceptors имеет значительно более низкий тепловой порог, но очень высокий механический порог. Активность этого афферента почти наверняка опосредует «первую» острую больную реакцию на ядовитую жару. Действительно, блок компрессии миелинизированных периферических нервных волокон устраняет первую, но не вторую, боль. Напротив, волокно типа I, вероятно, опосредует первую боль, вызванную пинтиком и другими интенсивными механическими стимулами.

Немиелинированные C-волокна также являются гетерогенными. Подобно миелинированным афферентам, большинство волокон C являются полимодальными, то есть они включают в себя популяцию, которая является тепловой и механически чувствительной (CMHs) (Perl, 2007). Особый интерес представляют теплочувствительные, но механически нечувствительные немиелинизированные афференты (так называемые тихие ноцицепторы), которые развивают механическую чувствительность только при установлении травмы (Schmidt et al., 1995). Эти афференты более чувствительны к химическим стимулам (капсаицин или гистамин) по сравнению с КМГ и, вероятно, вступают в игру, когда химическая среда воспаления изменяет их свойства. Подмножества этих афферентов также реагируют на различные зудящие зудящие зубы. Стоит отметить, что не все C-волокна являются ноцицепторами. Некоторые реагируют на охлаждение, и особенно интересное население немиелизированных афферентов реагирует на безобидное поглаживание волосатой кожи, но не на нагревание или химическое раздражение. Эти последние волокна, по-видимому, опосредуют приятное прикосновение (Olausson et al., 2008).

Нейроанатомическая и молекулярная характеристика ноцицепторов дополнительно продемонстрировала их гетерогенность, особенно для волокон С (Snider и McMahon, 1998). Например, так называемая «пептидергическая» популяция C nociceptors высвобождает нейропептиды, вещество P и пептид, родственный кальцитонин-геном (CGRP); они также экспрессируют рецептор нейротропина TrkA, который реагирует на фактор роста нервов (NGF). Непептидгическая популяция C-ноцицепторов экспрессирует рецептор нейротрофина c-ret, который нацелен на нейротрофический фактор глиального происхождения (GDNF), а также нейртурин и артемин. Большой процент популяции c-Ret-positive также связывает изогектин IB4 и экспрессирует G-связанные с белком рецепторы семейства Mrg (Dong et al., 2001), а также специфические подтипы пуринергических рецепторов, в частности P2X3. Ноцицепторы также можно различать в соответствии с их дифференциальным выражением каналов, которые придают чувствительность к теплу (TRPV1), холодному (TRPM8), кислой среде (ASIC) и множеству химических раздражителей (TRPA1) (Julius и Basbaum, 2001). Как отмечено ниже, эти функционально и молекулярно-гетерогенные классы ноцицепторов ассоциируются с определенной функцией при обнаружении различных болевых модальностей.

Ноцицептор: двунаправленная сигнальная машина

Обычно, как правило, думают о ноцицепторе как о переносе информации в одном направлении, передавая вредные стимулы от периферии к спинному мозгу. Однако первичные афферентные волокна имеют уникальную морфологию, называемую псевдо-униполярной, в которой как центральные, так и периферические терминалы исходят из общего аксонового стебля. Большинство белков, синтезированных клетками ганглиона DRG или тригеминала, распределены как на центральном, так и на периферийном терминалах. Это отличает первичный афферентный нейрон от прототипического нейрона, где ответная ветвь нейрона (дендрит) биохимически отлична от ветви передачи (аксона). Биохимическая эквивалентность центральных и периферийных терминалов означает, что ноцицептор может отправлять и получать сообщения с обоих концов. Например, так же, как центральный терминал является локусом Ca2 + -зависимого высвобождения нейротрансмиттера, поэтому периферический терминал выпускает множество молекул, которые влияют на местную ткань. Нейрогенное воспаление, по сути, относится к процессу, при котором периферическое высвобождение нейропептидов, CGRP и вещества P индуцирует вазодилатацию и экстравазацию белков плазмы соответственно (Basbaum and Jessell, 2000). Кроме того, в то время как только периферический терминал ноцицептора будет реагировать на экологические раздражители (болезненное тепло, холодное и механическое раздражение), периферические и центральные терминалы могут быть нацелены на множество эндогенных молекул (таких как рН, липиды и нейротрансмиттеры) которые регулируют его чувствительность. Из этого следует, что терапевтические средства, направленные на оба терминала, могут быть разработаны для воздействия на передачу болевых сообщений. Например, спинальная (интратекальная) доставка морфиновых мишеней опиоидных рецепторов, выраженная центральным терминалом ноцицепторов, тогда как местно применяемые препараты (такие как местные анестетики или капсаицин) регулируют боль через действие на периферическом терминале.

Центральные проекции ноцицептора

Первичные афферентные нервные волокна выступают к спинному рогу спинного мозга, который организован в анатомические и электрофизиологические отдельные слои (Basbaum and Jessell, 2000) (рис. 1). Например, Aδ nociceptors проецируются на ламина I, а также на более глубокий спинной рог (lamina V). Низкий порог, быстро проводящий Аβ-афференты, которые реагируют на легкое прикосновение, проецируются на глубокие слои (III, IV и V). Напротив, C nociceptors более поверхностно проецируются на слои I и II.

Рисунок 1 Анатомия пути боли

Эта замечательная стратификация афферентных подтипов в поверхностном спинном роге еще больше подчеркивается четкими проекционными картинами C nociceptors (Snider и McMahon, 1998). Например, большинство пептидергических С-волокон заканчиваются в пластинке I и самой дорсальной части пластинки II. Напротив, непептидгические афференты, включая подмножество, экспрессирующие Mrg, заканчиваются в средней области пластинки II. Самая вентральная часть пластинки II характеризуется наличием возбуждающих интернейронов, которые экспрессируют гамма-изоформу протеинкиназы C (PKC), которая была вовлечена в травму, вызванную повреждением (Malmberg et al., 1997). Недавние исследования показывают, что этот слой PKCγ нацелен преимущественно миелинированными не ноцицептивными афферентами (Neumann et al., 2008). В соответствии с этими анатомическими исследованиями электрофизиологический анализ демонстрирует, что нейроны спинного мозга в ламинарии I обычно реагируют на ядовитую стимуляцию (через волокна Aδ и C), нейроны в пластинах III и IV в основном реагируют на безобидную стимуляцию (через Aβ), а нейроны в lamina V получают сходящийся не вредный и вредный вход через прямые (моносинаптические) входы Aδ и Aβ и непрямые (полисинаптические) В-волокна. Последние называются широкими динамическими диапазонами (WDR), поскольку они реагируют на широкий диапазон интенсивностей стимулов. Обычно также присутствует висцеральный вход для этих WDR-нейронов, так что результирующая сходимость соматического и висцерального факторов, вероятно, способствует феномену упомянутой боли, при которой боль, вторичная к травме, влияющей на висцеральную ткань (например, сердце в стенокардии), является относится к соматической структуре (например, к плечу).

Восходящие пути и супраспинальная обработка боли

Проекционные нейроны в пластинах I и V составляют основной выход спинного рога в мозг (Basbaum and Jessell, 2000). Эти нейроны находятся в начале множественных восходящих путей, включая спиноталамический и спиноретикулоталамический тракты, которые переносят сообщения о боли в таламус и мозг, соответственно (рис. 2). Первый имеет особое значение для сенсорно-дискриминационных аспектов опыта боли (то есть, где стимул и насколько он интенсивный?), Тогда как последний может быть более уместен для слабо локализованных болей. Совсем недавно основное внимание было уделено проекциям спинного мозга в парабрахиальную область дорсолатеральных псов, поскольку выход этого региона обеспечивает очень быструю связь с миндалевидной зоной, регион, который обычно рассматривается для обработки информации, относящейся к аверсивным свойствам боли опыт.

Рисунок 2 Первичные афферентные волокна и спинной мозг

Из этих стволов мозга и таламических локусов информация достигает корковых структур. Существует не одна область мозга, необходимая для боли (Apkarian et al., 2005). Скорее, боль возникает в результате активации распределенной группы структур, некоторые из которых более связаны с сенсорно-дискриминационными свойствами (такими как соматосенсорная кора), а другие - с эмоциональными аспектами (такими как передняя зубчатая извилина и островковая кора). В последнее время исследования изображений демонстрируют активацию префронтальных областей коры, а также областей, которые обычно не связаны с обработкой боли (такими как базальные ганглии и мозжечок). Независимо от того, в какой степени активизация этих регионов больше связана с ответом индивида на стимул или на восприятие боли, неясно. Наконец, на рисунке 2 показаны мощные нисходящие элементы управления, которые влияют (как положительно, так и отрицательно) на передачу болевых сообщений на уровне спинного мозга.

Острая боль

Первичное афферентное нервное волокно обнаруживает экологические раздражители (тепловой, механической или химической природы) и трансформирует эту информацию в язык нервной системы, а именно электрический ток. Во-первых, мы изучаем прогресс в понимании молекулярной основы обнаружения сигналов и следуем этому с кратким обзором последних генетических исследований, которые подчеркивают вклад каналов с напряжением в передачу боли (рис. 3).

Рисунок 3 Ноцицепторное разнообразие

Активация ноцицептора: нагревание

Психофизические исследования человека показали, что существует четкая и воспроизводимая демаркация между восприятием безобидного тепла и вредного тепла, что позволяет нам распознавать и избегать температур, способных вызвать повреждение тканей. Этот порог боли, который обычно располагается вокруг 43 ° C, параллелен тепловой чувствительности ноцицепторов C и типа II, описанных ранее. Действительно, культивируемые нейроны из диссоциированных дорзальных корневых ганглиев обладают сходной теплочувствительностью. Большинство показывают порог 43 ° C, при этом меньшая когорта активируется более интенсивным теплом (порог> 50 ° C) (Cesare and McNaughton, 1996, Kirschstein и др., 1997, Leffler и др., 2007, Nagy and Rang , 1999). Молекулярное понимание процесса теплового ощущения происходило в результате клонирования и функциональной характеристики рецептора капсаицина, основного острого ингредиента в «горячем» перец чили. Капсаицин и связанные с ним ванилоидные соединения вызывают жгучую боль путем деполяризации определенных подмножеств C и Aδ nociceptors посредством активации капсаицинового (или ванилидного) рецептора TRPV1, одного из приблизительно 30 членов семейства ионных каналов с большим транзиторным рецепторным потенциалом (TRP) (Caterina et al., 1997). Клонированный канал TRPV1 также закрывается увеличением температуры окружающей среды с порогом термической активации (~43 ° C).

Несколько строк доказательств подтверждают гипотезу о том, что TRPV1 является эндогенным преобразователем вредного тепла. Во-первых, TRPV1 выражен в большинстве теплочувствительных ноцицепторов (Caterina et al., 1997). Во-вторых, капсаицин- и тепловыделенные токи аналогичны, если не идентичны, в отношении их фармакологических и биофизических свойств, как и те, которые имеют гетерологично выраженные каналы TRPV1. В-третьих, и как описано более подробно ниже, вызванные TRPV1 ответы заметно усиливаются проалегенными или провоспалительными агентами (такими как внеклеточные протоны, нейротрофины или брадикинин), все из которых вызывают гиперчувствительность к теплу in vivo (Tominaga et al., 1998)). В-четвертых, анализ мышей, у которых отсутствует этот ионный канал, не только выявил полную потерю чувствительности капсаицина, но и эти животные также проявляют значительное ухудшение в своей способности обнаруживать и реагировать на вредную теплоту (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Эти исследования также продемонстрировали существенную роль этого канала в процессе, при котором повреждение ткани и воспаление приводят к тепловой гиперчувствительности, что отражает способность TRPV1 служить в качестве молекулярного интегратора термических и химических стимулов (Caterina et al., 2000; Davis et al. ., 2000).

Однако вклад TRPV1 в острое тепловое ощущение оспаривается данными, собранными из препарата ex vivo, в котором записи получены из сомы нейронов DRG с неповрежденными центральными и периферическими волокнами. В одном исследовании не было обнаружено различий в тепловых реакциях от дикого типа и TRPV1-дефицитных животных (Woodbury et al., 2004), но более поздний анализ из этой группы показал, что мыши с дефицитом TRPV1 действительно не имеют когорта нейронов, прочно активированных вредным теплом (Lawson et al., 2008). Взятый вместе с результатами, описанных выше, мы заключаем, что TRPV1 безусловно, способствует острому ощущению тепла, но согласитесь, что TRPV1 не несет ответственности за тепло трансдукции.

В связи с этим, в то время как у TRPV1-дефицитных мышей не имеется компонента поведенческой тепловой чувствительности, использование капсаицина с высокой дозой для отделения центральных терминалов первичных афферентных волокон, выражающих TRPV1, приводит к более глубокой, если не полной потере острой чувствительности к тепловой боли (Cavanaugh et al., 2009). Что касается мутанта TRPV1, также существует потеря гипералгезии, вызванной повреждением тканей. В совокупности эти результаты показывают, что как TRPV1-зависимый, так и TRPV1-независимый компонент вредной тепловой чувствительности опосредуется с помощью ноцицепторов, экспрессирующих TRPV1.

Что объясняет независимый от TRPV1 компонент теплового ощущения? Ряд других подтипов канала TRPV, включая TRPV2, 3 и 4, появились как потенциальные преобразователи тепла, которые потенциально могут покрывать обнаружение интенсивностей стимулов, фланкирующих по отношению к TRPV1, включая как очень горячие (> 50 ° C), так и теплые (середина 30 ° Cs) (Lumpkin and Caterina, 2007). Гетерологически выраженные каналы TRPV2 отображают порог срабатывания температуры ~52 ° C, тогда как TRPV3 и TRPV4 активируются между 25 - 35 ° C. TRPV2 выражается в субпопуляции нейронов Aδ, которые реагируют на высокую пороговую вредную теплоту, а ее биофизические свойства аналогичны свойствам нативных высокопороговых тепловыделенных токов (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Пока нет опубликованных отчетов, описывающих физиологические или поведенческие тесты нокаутных мышей TRPV2. С другой стороны, мыши с TRPV3- и TRPV4-дисплеем демонстрируют измененное тепловое предпочтение при размещении на поверхности градуированных температур, что указывает на то, что эти каналы каким-то образом способствуют обнаружению температуры in vivo (Guler et al., 2002). Интересно, что как TRPV3, так и TRPV4 показывают значительно большую экспрессию в кератиноцитах и ​​эпителиальных клетках по сравнению с сенсорными нейронами, что повышает вероятность того, что обнаружение безобидных тепловых стимулов связано с функциональным взаимодействием между кожей и основными первичными афферентными волокнами (Chung et al., 2003, Peier et al., 2002b).

Активация ноцицептора: холодная

Что касается капсаицина и TRPV1, природные охлаждающие агенты, такие как ментол и эвкалиптол, использовали в качестве фармакологических зондов для идентификации и характеристики холодочувствительных волокон и клеток (Hensel and Zotterman, 1951, Reid and Flonta, 2001) и молекул, которые лежат в основе их поведение. Действительно, большинство чувствительных к ней нейронов реагируют на ментол и показывают порог термической активации ~25 ° C. TRPM8 - это холодный и ментологический канал, физиологические характеристики которого соответствуют физическим характеристикам локальных холодных токов и мышей с дефицитом TRPM8, демонстрируют очень существенную потерю ментола и вызванных холодом реакций на уровне клеток или нервных волокон. Аналогичным образом, у этих животных наблюдаются серьезные дефициты в поведенческих реакциях, вызванных холодом (Bautista и др., 2007, Colburn и др., 2007, Dhaka и др., 2007) в широком диапазоне температур, охватывающих 30 до 10 ° C. Как и в случае TRPV1, и он у нас, TRPM8-дефицитные мыши не полностью нечувствительны к холоду. Например, остается небольшая (~4%) когорта холодочувствительных нечувствительных к ментолу нейронов, которые имеют низкий порог активации, приблизительно 12 ° C. Это может объяснять остаточную холодную чувствительность, наблюдаемую в поведенческих тестах, где животные с дефицитом TRPM8 могут все же избегать чрезвычайно холодных поверхностей ниже 10 ° C. Важно отметить, что мыши с дефицитом TRPM8 демонстрируют нормальную чувствительность к вредной жаре. Действительно, TRPV1 и TRPM8 выражены в основном непересекающихся нейронных популяциях, что согласуется с представлением о том, что механизмы обнаружения горячих и холодных сигналов организованы в анатомически и функционально отличные «помеченные линии».

На основе гетерологичных систем экспрессии TRPA1 также было предложено обнаруживать холод, особенно в пределах вредного (<15 ° C) диапазона. Кроме того, TRPA1 активируется охлаждающими соединениями icilin и menthol (Bandell et al., 2004, Karashima и др., 2007, Story и др., 2003), хотя и при относительно высоких концентрациях по сравнению с их действиями на TRPM8. Тем не менее, по-прежнему существуют разногласия относительно того, является ли нативный или рекомбинантный TRPA1 по своей природе холодочувствительным (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al. ., 2007). Это противоречие не было разрешено анализом двух независимых линий мыши, не содержащих TRPA1. На клеточном уровне одно исследование показало нормальные реакции, вызванные холодом, в TRPA1-дефицитных нейронах после второго снижения температуры 30 от 22 ° C до 4 ° C (Bautista et al., 2006); более недавнее исследование показало снижение чувствительных к холоду нейронов от 26% (WT) до 10% (TRPA1 - / -) при испытании после падения температуры 200 с от 30 ° C до 10 ° C (Karashima et al. ., 2009). В поведенческих исследованиях мыши с дефицитом TRPA1 отображают ответы, подобные однопометникам дикого типа, в тестах на испарительное охлаждение с холодной пластинкой и ацетоном (Bautista et al., 2006). Второе исследование, использующее те же анализы, показало, что у женщин, но не мужчин, нокаутных животных TRPA1 наблюдается ослабленная холодная чувствительность по сравнению с однопометниками дикого типа (Kwan et al., 2006). Karashima и соавт. Не обнаружили различий в задержках от дрожания или лапы у мужских или женских TRPA1-дефицитных мышей на тестах на холодную пластинку, но наблюдали, что длительное воздействие холодной поверхности вызвало скачок у дикого типа, но не у людей с дефицитом TRPA1 (Karashima et al., 2009). По-видимому, последний фенотип отражает вклад TRPA1 в холодную чувствительность при постановке травмы ткани, но не к острой боли в холоде. В соответствии с последней гипотезой одиночные записи на нервных волокнах не показывают снижения острой чувствительности к холоду у мышей с дефицитом TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Наконец, следует отметить, что мыши, обработанные капсаицином, не имеющие центральных терминалов волокон, экспрессирующих TRPV1, демонстрируют неповрежденные поведенческие реакции на холодные и вредные холодные стимулы (Cavanaugh et al., 2009). Поскольку TRPA1 выражается в подмножестве TRPV1-положительных нейронов, следует, что TRPA1 не требуется для нормальной острой холодной чувствительности. Будущие исследования с использованием мышей, дефицитных как для TRPM8, так и для TRPA1, помогут решить эти проблемы и идентифицировать молекулы и типы клеток, которые лежат в основе остаточного TRPM8-независимого компонента холодной чувствительности.

Дополнительные молекулы, в том числе натриевые каналы с напряжением (см. Ниже), калиевые каналы с накаленным напряжением и двухкамерные калийные каналы KCNK, координируют с TRPM8 для тонкой настройки холодных порогов или для распространения холодоопасных потенциалов действия (Viana et al. , 2002, Zimmermann и др., 2007, Noel и др., 2009). Например, специфические ингибиторы Kv1 увеличивают температурный порог чувствительных к холоду нейронов, а инъекция этих ингибиторов в заднюю лапах грызунов уменьшает поведенческие реакции на холод, но не на нагревание или механические раздражители (Madrid et al., 2009). Два члена семейства каналов KCNK, KCNK2 (TREK-1) и KCNK4 (TRAAK), экспрессируются в подмножестве ноцицепторов C-волокна (Noel и др., 2009) и могут модулироваться многочисленными физиологическими и фармакологическими стимулами, включая давление и температуры. Кроме того, мыши, не имеющие этих каналов, обнаруживают отклонения в чувствительности к давлению, теплу и холоду (Noel et al., 2009). Хотя эти данные свидетельствуют о том, что каналы TREK-1 и TRAAK модулируют возбудимость ноцицептора, остается неясным, как их внутренняя чувствительность к физическим стимулам связана с их вкладом in vivo в термическую или механическую трансдукцию.

Активация ноцицептора: механическая

Соматосенсорная система обнаруживает количественно и качественно различные механические раздражители: от легкой кисти кожи до растяжения стенки мочевого пузыря. Различные подтипы механочувствительных нейронов специализированы для обнаружения этого разнообразного количества механических стимулов и могут быть классифицированы в соответствии с пороговой чувствительностью. Высокопороговые механорецепторы включают в себя волокна С и медленно адаптирующиеся волокна механорецепторов (АМ) Aδ, оба из которых заканчиваются в виде свободных нервных окончаний в коже. Низкопороговые механорецепторы включают волокна A-D-волос, которые заканчиваются на волосах на коже и обнаруживают легкое прикосновение. Наконец, Aβ-волокна, которые иннервируют клетки Меркель, пациниальные корпускулы и волосяные фолликулы, обнаруживают текстуру, вибрацию и световое давление.

Как и в случае термических раздражителей, механическая чувствительность была исследована на нескольких уровнях, включая диссоциированные сенсорные нейроны в культуре, записи ex-vivo волокна, а также записи из центрального (то есть дорзальных роговых нейронов) и измерения поведенческой продукции. Ex-vivo записи на нервную систему были наиболее информативны при сопоставлении свойств стимула (таких как интенсивность, частота, скорость и адаптация) к конкретным подтипам волокна. Например, волокна Aβ в первую очередь связаны с чувствительностью к световому касанию, тогда как волокна C и Aδ в первую очередь реагируют на вредные механические оскорбления. На уровне поведения механическая чувствительность обычно оценивается с использованием двух методов. Наиболее распространенным является измерение рефлекторных ответов на постоянную силу, приложенную к задней лапе грызуна калиброванными нитями (волосы Волоса Фрея). Второе применение усиливает давление на лапу или хвост через систему зажима. В любом случае информация об механических порогах получается при нормальных (острых) или травматических (гиперчувствительных) ситуациях. Одна из проблем в этой области заключалась в разработке дополнительных поведенческих анализов, которые измеряли бы различные аспекты механочувствительности, такие как дискриминация текстуры и вибрация, что облегчило бы изучение как вредного, так и неинфекционного прикосновения (Wetzel et al., 2007).

На клеточном уровне давление на клеточные тела культивируемых соматосенсорных нейронов (или их нейритов) может быть приложено с помощью стеклянного зонда, изменения осмотической силы или растяжения через растяжение поверхности эластичной культуры, хотя неясно, какой стимул лучше имитирует физиологическое давление (Bhattacharya et al., 2008, Cho et al., 2006, Cho et al., 2002, Drew и др., 2002, Hu и Lewin, 2006, Lin et al., 2009, Takahashi and Gotoh, 2000 ). Ответы могут быть оценены с использованием методов электрофизиологического или живого изображения. Консенсус от таких исследований заключается в том, что это давление открывает механикочувствительный катионный канал, чтобы вызвать быструю деполяризацию. Однако недостаток конкретных фармакологических зондов и молекулярных маркеров, с помощью которых можно охарактеризовать эти ответы или маркировать соответствующие подтипы нейронов, затрудняет попытки сопоставить клеточные активности с анатомически или функционально определенными подклассами нервных волокон. Эти ограничения также препятствовали молекулярному анализу механсосенсации и идентификации молекул, которые составляют механизм механотрансдукции. Тем не менее, появился ряд кандидатов, основанных главным образом на исследованиях механосенсации в модельных генетических организмах. Ортологи этих белков млекопитающих были исследованы с использованием подходов гена к таргетингу у мышей, в которых упомянутые выше методы могут быть использованы для оценки дефицита механосенсации на всех уровнях. Ниже мы кратко изложим некоторые из кандидатов, выявленных в этих исследованиях.

Кандидаты-механопреобразователи: каналы DEG / ENaC

Исследования в нематоде Caenorhabditis elegans (C. elegans) идентифицировали mec-4 и mec-10, членов семейств дегенерин / эпителиальных Na +-каналов (DEG / ENaC), в качестве мехатроредукторов в нейронах с сенсорным телом (Chalfie, 2009). На основе этих исследований в качестве каналов механотрансдукции были предложены ортологи млекопитающих ASIC 1, 2 и 3. ASIC являются кислоточувствительными ионными каналами, которые служат в качестве рецепторов внеклеточных протонов (тканевого ацидоза), продуцируемых во время ишемии (см. Ниже). Хотя эти каналы выражены как низко-, так и высокопороговыми механочувствительными нейронами, генетические исследования не единообразно поддерживают существенную роль в механотрансдукции. Мыши, у которых отсутствуют функциональные каналы ASIC1, отображают нормальные поведенческие реакции на кожный прикосновение и незначительное изменение или отсутствие изменений в механической чувствительности при оценке одномоментной записью (страница и др., 2004; Price и др., 2000). Аналогично, периферические нервные волокна у мышей с дефицитом ASIC2 демонстрируют небольшое снижение потенциала действия, приводящего к механическим раздражителям, тогда как волокна с дефицитом ASIC3 демонстрируют небольшое увеличение (без изменений механических порогов или исходной поведенческой механической чувствительности у этих животных) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). Анализ недостатков мыши как для ASIC2, так и для ASIC3 также не позволяет поддерживать роль этих каналов в кожной механотрансдукции (Drew et al., 2004). Таким образом, хотя эти каналы, по-видимому, играют роль в костно-мышечной и ишемической боли (см. Ниже), их вклад в механочувствительность остается нерешенным.

Генетические исследования показывают, что каналы C. elegans mec-4 / mec-10 существуют в комплексе с устьиноподобным белком MEC-2 (Chalfie, 2009). У мышей, не имеющих ортолога MEC-2, SLP3, наблюдается потеря механочувствительности в низкопороговых волокнах Aβ и Aδ, но не в слоях C (Wetzel et al., 2007). Эти мыши проявляют измененную осязательную остроту зрения, но проявляют нормальные реакции на вредное давление, что свидетельствует о том, что SLP3 способствует обнаружению безобидных, но не вредных механических раздражителей. Неизвестно, работает ли SLP3 в комплексе механотрансдукции или взаимодействует с ASIC в сенсорных нейронах млекопитающих.

Кандидаты-механопреобразователи: каналы TRP

Как отмечено выше, когда экспрессируется гетерологично, TRPV2 не только реагирует на ядовитое тепло, но также и на осмотическое растяжение. Кроме того, нативные TRPV2-каналы в сосудистых гладкомышечных клетках активируются прямым всасыванием и осмотическими стимулами (Muraki et al., 2003). Роль TRPV2 для соматосенсорной механотрансдукции in vivo еще не тестировалась.

TRPV2 прочно выражен в волокнах среднего и большого диаметра Aδ, которые реагируют как на механические, так и на термические раздражители (Caterina et al., 1999, Muraki et al., 2003). TRPV4 демонстрирует умеренную экспрессию в сенсорных ганглиях, но более выражен в почках и стретч-чувствительных уротелиальных клетках мочевого пузыря (Gevaert et al., 2007, Mochizuki et al., 2009). Показано, что при гетерологическом выражении как TRPV2, так и TRPV4 реагируют на изменения осмотического давления (Guler et al., 2002, Liedtke et al., 2000, Mochizuki et al., 2009, Strotmann et al., 2000). Анализ TRPV4-дефицитных животных указывает на роль осмосенсации, поскольку нокаутирующие животные проявляют дефекты артериального давления, водного баланса и мочеиспускания мочевого пузыря (Gevaert et al., 2007, Liedtke and Friedman, 2003). У этих животных наблюдается нормальная острая кожная механосенсация, но проявляются дефициты в моделях механической и тепловой гипералгезии (Alessandri-Haber et al., 2006, Chen et al., 2007, Grant et al., 2007, Suzuki et al., 2003). Таким образом, TRPV4 вряд ли будет служить в качестве первичного механотрансдуктора в сенсорных нейронах, но может способствовать вызванной травмой гиперчувствительности к боли.

TRPA1 также предлагается использовать как детектор механических стимулов. Гетерологично выраженный млекопитающий TRPA1 активируется мембранными кренаторами (Hill and Schaefer, 2007), а ортолог червя чувствителен к механическому давлению, подаваемому через всасывающую пипетку (Kindt et al., 2007). Однако мыши с дефицитом TRPA1 демонстрируют только слабые дефекты в механосенсорном поведении, и результаты несовместимы. В двух исследованиях не сообщалось об изменении механических порогов у животных с дефицитом TRPA1 (Bautista et al., 2006, Petrus et al., 2007), тогда как в третьем исследовании сообщалось о дефиците (Kwan et al., 2006). Более позднее исследование показывает, что механочувствительные волокна C и Aβ у нокаутных животных TRPA1 изменили реакцию на механическую стимуляцию (некоторые увеличились, а другие уменьшились) (Kwan et al., 2009). Неясно, как и как эти дифференциальные физиологические эффекты проявляются на уровне поведения. В совокупности TRPA1, по-видимому, не функционирует как первичный детектор острых механических раздражителей, но, возможно, модулирует возбудимость механочувствительных афферентов.

Кандидаты-механопреобразователи: Каналы KCNK

В дополнение к потенциальной роли механотрансдуктора KCNK2 и 4 (см. Выше), KCNK18 обсуждался для возможного вклада в механочувствительность. Таким образом, KCNK18 ориентирован на гидрокси-а-саншул, острый ингредиент в персидском персидском языке, который производит покалывание и онемение ощущений, что указывает на взаимодействие с чувствительными к чувствительности нейронами (Bautista et al., 2008, Bryant and Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 экспрессируется в подмножестве презумптивных пептидергических С-волокон и низкоорбитальных (Aβ) механорецепторов, где он служит в качестве основного регулятора длительности и возбудимости потенциала действия (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Кроме того, sanshool деполяризует осмо- и механочувствительные сенсорные нейроны большого диаметра, а также подмножество ноцицепторов (Bautista et al., 2008, Bhattacharya et al., 2008). Хотя неизвестно, является ли KCNK18 непосредственно чувствительным к механической стимуляции, он может быть критическим регулятором возбудимости нейронов, участвующих в безобидном или ядовитом ощущении ощущения.

Таким образом, молекулярная основа механотрансдукции млекопитающих далеко не выяснена. Механическая гиперчувствительность в ответ на повреждение ткани или нерва представляет собой серьезную клиническую проблему, и поэтому выяснение биологической основы прикосновения при нормальных и патофизиологических условиях остается одной из основных проблем соматосенсорного и болевого исследования.

Активация ноцицептора: химическая

Хемо-ноцицепция - это процесс, при котором первичные афферентные нейроны обнаруживают экологические раздражители и эндогенные факторы, вызванные физиологическим стрессом. В контексте острой боли химионоцицептивные механизмы вызывают отвратительные реакции на различные экологические раздражители. И здесь каналы TRP играют важную роль, что, возможно, не удивительно, поскольку они функционируют как рецепторы для растительных раздражителей, включая капсаицин (TRPV1), ментол (TRPM8), а также острые ингредиенты в растениях с горчицей и чесноком, изотиоцианаты и тиосульфинаты (TRPA1) (Bandell et al., 2004, Caterina et al., 1997, Jordt et al., 2004, McKemy и др., 2002, Peier et al., 2002a).

Что касается экологических раздражителей, TRPA1 стал особенно интересным членом этой группы. Это связано с тем, что TRPA1 реагирует на соединения, которые являются структурно разнообразными, но унифицированными по своей способности образовывать ковалентные аддукты с тиольными группами. Например, аллилизотиоцианат (из васаби) или аллицин (из чеснока) представляют собой мембранопроницаемые электрофилы, которые активируют TRPA1 путем ковалентно модифицирования остатков цистеина в аминоконцевом цитоплазматическом домене канала (Hinman et al., 2006, Macpherson et al., 2007). Как это продвигает стробирование канала в настоящее время неизвестно. Тем не менее, простое определение важности реакционной способности тиола в этом процессе привнесло TRPA1 в качестве ключевой физиологической цели для широкой и химически разнообразной группы экологических токсикантов. Одним из примечательных примеров является акролеин (2-пропенал), высокореактивный α, β-ненасыщенный альдегид, присутствующий в слезоточивом газе, выхлопе транспортного средства или дыме от горящей растительности (например, лесные пожары и сигареты). Акролеин и другие летучие раздражители (такие как гипохлорит, пероксид водорода, формалин и изоцианаты) активируют сенсорные нейроны, которые иннервируют глаза и дыхательные пути, производя боль и воспаление (Bautista et al., 2006, Bessac and Jordt, 2008, Caceres et al. , 2009). Это действие может иметь особенно тяжелые последствия для пациентов, страдающих астмой, хроническим кашлем или другими заболеваниями легких. Мыши, у которых отсутствует TRPA1, значительно снижают чувствительность к таким агентам, подчеркивая критическую природу этого канала как сенсорный детектор реактивных раздражителей окружающей среды (Caceres et al., 2009). В дополнение к этим экологическим токсинам TRPA1 подвергается воздействию некоторых общих анестетиков (таких как изофлуран) или метаболических побочных продуктов химиотерапевтических агентов (таких как циклофосфамид), которые, вероятно, лежат в основе некоторых побочных эффектов этих препаратов, включая острую боль и сильное нейровоспламенение (Bautista et al., 2006, Matta et al., 2008).

Наконец, химические раздражители и другие проаллегенические агенты также продуцируются эндогенно в ответ на повреждение ткани или физиологический стресс, включая окислительный стресс. Такие факторы могут действовать в одиночку или в сочетании, чтобы сенсибилизировать ноцицепторы к тепловым и / или механическим раздражителям, тем самым снижая болевые пороги. Результатом этого действия является усиление защитных и защитных рефлексов после травмы. Таким образом, химионоцицепция представляет собой важный интерфейс между острой и стойкой болью, особенно в контексте повреждения периферической ткани и воспаления, как более подробно описано ниже.

Острая боль: Проведение сигнала боли

Как только тепловые и механические сигналы трансдуцируются первичным афферентным терминалом, потенциал рецептора активирует множество каналов с ионным возбуждением с напряжением. Каналы натриевые и калиевые каналы с высоким напряжением имеют решающее значение для генерирования потенциалов действия, которые передают сигналы ноцицептора синапсам в дорзальном роге. Каналы кальциевых каналов с напряжением играют ключевую роль в высвобождении нейротрансмиттера из центральных или периферических ноцицепторных терминалов, чтобы вызвать боль или нейрогенное воспаление, соответственно. Мы ограничиваем нашу дискуссию членами семейств натриевых и кальциевых каналов, которые служат мишенями для применяемых в настоящее время обезболивающих препаратов или для которых генетика человека поддерживает роль в передаче боли. В недавнем обзоре обсуждался важный вклад калиевых каналов KCNQ, в том числе терапевтический эффект увеличения активности K + канала для лечения стойких болей (Brown and Passmore, 2009).

Водяные натриевые каналы

Разнообразные натриевые каналы экспрессируются в соматосенсорных нейронах, включая тетродотоксин (TTX) -чувствительные каналы Nav1.1, 1.6 и 1.7, а также нечувствительные к TTX каналы, Nav1.8 и 1.9. В последние годы вклад Nav1.7 получил большое внимание, так как измененная активность этого канала приводит к различным нарушениям боли человека (Cox et al., 2006, Dib-Hajj et al., 2008). Пациенты с мутациями с потерей функции внутри этого гена неспособны обнаруживать вредные стимулы и, как результат, страдают от травм из-за отсутствия защитных рефлексов. Напротив, ряд мутаций с усилением функции в Nav1.7 приводит к гипервозбудимости канала и связаны с двумя различными болевыми расстройствами у людей, эритромелалгией и пароксизмальным экстремальным болевым расстройством, оба из которых вызывают сильные жгучие ощущения (Estacion et al. , 2008, Fertleman и др., 2006, Yang и др., 2004). Исследования на животных показали, что Nav1.7 очень сильно регулируется в различных моделях воспалительных болей. Действительно, анализ мышей, у которых отсутствует Nav1.7 у ноцицепторов C, поддерживает ключевую роль этого канала в механической и термической гиперчувствительности после воспаления, а также при острых реакциях на вредные механические раздражители (Nassar et al., 2004). Несколько удивительно, что боль, вызванная повреждением нерва, неизменна, что указывает на то, что различные подтипы натриевых каналов или другая популяция афферентов, экспрессирующих Nav1.7, способствуют нейропатической боли (Nassar et al., 2005).

Na1.8 натриевый канал также высоко выражен большинством C nociceptors. Как и в случае с нокаутом Nav1.7, те, у кого отсутствует Nav1.8, демонстрируют скромные дефициты в чувствительности к безобидному или вредному жару или безобидному давлению; однако они демонстрируют ослабленные реакции на вредные механические раздражители (Akopian et al., 1999). Nav1.8 также необходим для передачи холодных стимулов, поскольку мыши, не имеющие этого канала, нечувствительны к холоду в широком диапазоне температур (Zimmermann et al., 2007). Это связано с тем, что Nav1.8 уникален среди чувствительных к напряжению натриевых каналов, поскольку он не инактивируется при низкой температуре, что делает его основным генератором потенциального потенциала в холодных условиях.

Интересно, что трансгенные мыши, у которых отсутствовал модуль Nav1.8, выражающий поднабор сенсорных нейронов, которые были удалены путем целевой экспрессии дифтерийного токсина A (Abrahamsen et al., 2008), демонстрируют ослабленные реакции как на низкие, так и на высокие пороговые механические раздражители и холод. Кроме того, механическая и термическая гиперчувствительность в моделях воспалительных болей сильно ослаблены. Дифференциальные фенотипы мышей, у которых отсутствуют каналы Nav1.8, и удаление нейронов, экспрессирующих Nav1.8, по-видимому, отражают вклад множественных подтипов натриевых каналов, связанных с напряжением, к передаче болевых сообщений.

Напряженные натриевые каналы являются объектами местных анестезирующих препаратов, подчеркивая потенциал развития специфичных для подтипов анальгетиков. Nav1.7 является особенно интересной мишенью для лечения воспалительных болевых синдромов, отчасти потому, что генетические исследования человека предполагают, что ингибиторы Nav1.7 должны уменьшать боль без изменения других важных физиологических процессов (см. Выше). Другим потенциальным применением блокаторов натриевых каналов может быть лечение крайней гиперчувствительности к холоду, особенно неприятный побочный эффект химиотерапии на основе платины, такой как оксалиплатин (Attal et al., 2009). Антагонисты Nav1.8 (или TRPM8) могут облегчить это или другие формы холодной аллодинии. Наконец, огромная полезность ингибиторов обратного захвата антидепрессантов серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли может, по сути, быть следствием их способности блокировать напряжения, связанные с натриевыми каналами (Dick et al., 2007).

Каналы кальция с напряжением

Разнообразные кальциевые каналы с напряжением в клетках выражены в ноцицепторах. Наибольшее внимание уделяется кальциевым каналам N-, P / Q- и T-типа. Каналы P / Q-типа выражены в синаптических терминалах в пластинах II-IV спинного рога. Их точная роль в ноцицепции не полностью решена. Однако мутации в этих каналах были связаны с семейной гемиплегической мигренью (de Vries et al., 2009). Катионные каналы N- и Т-типа также экспрессируются С-волокнами и регулируются в патофизиологических состояниях, как в моделях диабетической невропатии или после других форм повреждения нервов. Животные, у которых отсутствуют Cav2.2 или 3.2, снижают чувствительность к механическим или термическим раздражителям после воспаления или повреждения нервов соответственно (Cao, 2006, Swayne и Bourinet, 2008, Zamponi и др., 2009, Messinger и др., 2009). Более того, ω-конотоксин GVIA, который блокирует каналы N-типа, вводится интратекально (как циконид), чтобы обеспечить облегчение для трудноизлечимой боли от рака (Rauck et al., 2009).

Все кальциевые каналы представляют собой гетеромерные белки, состоящие из субъединиц порообразования по положению 1 и модулирующих субъединиц α2δ, α2β или α2γ. Субъединица α2δ регулирует плотность тока и кинетику активации и инактивации. В C nociceptors субъединица α2δ резко повышается после повреждения нерва и играет ключевую роль в гиперчувствительности и аллодинии, вызванной травмой (Luo et al., 2001). Действительно, эта субъединица является мишенью класса противосудорожных препаратов габапентиноидов, которые в настоящее время широко используются для лечения невропатической боли (Davies et al., 2007).

Постоянная боль: периферийные механизмы

Постоянная боль, связанная с травмой или заболеваниями (например, диабет, артрит или рост опухоли), может быть результатом изменения свойств периферических нервов. Это может произойти вследствие повреждения нервных волокон, что приводит к увеличению спонтанного обжига или изменениям их свойств проводимости или нейротрансмиттера. Фактически, полезность местных и даже системных местных анестетиков для лечения различных состояний нейропатической боли (например, постгерпетическая невралгия), вероятно, отражает их действие на натриевые каналы, которые накапливаются в поврежденных нервных волокнах.

Химическое вещество воспаления

Периферическая сенсибилизация чаще возникает из-за связанных с воспалением изменений в химической среде нервного волокна (McMahon et al., 2008). Таким образом, повреждение ткани часто сопровождается накоплением эндогенных факторов, высвобождаемых из активированных ноцицепторов или неинерных клеток, которые находятся внутри или проникают в поврежденную область (включая тучные клетки, базофилы, тромбоциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, кератиноциты и фибробласты). Коллективно. эти факторы, называемые «воспалительным супом», представляют собой широкий спектр сигнальных молекул, включая нейротрансмиттеры, пептиды (вещество P, CGRP, брадикинин), эйкозиноиды и родственные липиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, эндоканнабиноиды), нейротрофины, цитокины , хемокины, а также внеклеточные протеазы и протоны. Примечательно, что ноцицепторы экспрессируют один или несколько рецепторов клеточной поверхности, способных распознавать и реагировать на каждый из этих провоспалительных или про-алгезирующих агентов (фиг. 4). Такие взаимодействия усиливают возбудимость нервного волокна, тем самым повышая его чувствительность к температуре или прикосновению.

Рисунок 4 Периферийные медиаторы воспаления

Несомненно, наиболее распространенный подход к уменьшению воспалительной боли включает в себя ингибирование синтеза или накопления компонентов воспалительного супа. Это лучше всего иллюстрируется нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, такими как аспирин или ибупрофен, которые уменьшают воспалительную боль и гипералгезию путем ингибирования циклооксигеназ (Cox-1 и Cox-2), участвующих в синтезе простагландинов. Второй подход заключается в блокировании действий воспалительных агентов у ноцицептора. Здесь мы выделяем примеры, которые дают новое представление о клеточных механизмах периферической сенсибилизации или которые составляют основу новых терапевтических стратегий лечения воспалительной боли.

NGF, пожалуй, наиболее известен своей ролью нейротрофического фактора, необходимого для выживания и развития сенсорных нейронов во время эмбриогенеза, но у взрослого NGF также продуцируется в условиях повреждения тканей и составляет важный компонент воспалительного супа (Ritner et. al., 2009). Среди многих клеточных мишеней NGF действует непосредственно на пептидергические ноцицепторы С-волокна, которые экспрессируют высокоаффинную рецепторную тирозинкиназу NGF, TrkA, а также рецептор нейротропина с низким сродством, p75 (Chao, 2003, Snider и McMahon, 1998). NGF производит глубокую гиперчувствительность к тепловым и механическим раздражителям с помощью двух разных механизмов времени. Вначале взаимодействие NGF-TrkA активирует пути передачи сигналов ниже по потоку, включая фосфолипазу C (PLC), митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) и фосфоинозитидную 3-киназу (PI3K). Это приводит к функциональному потенцированию целевых белков на периферическом ноцицепторном терминале, прежде всего TRPV1, что приводит к быстрому изменению клеточной и поведенческой тепловой чувствительности (Chuang et al., 2001). В дополнение к этим быстрым действиям NGF также ретроградно переносится в ядро ​​ноцицептора, где он повышает экспрессию проноцицептивных белков, включая вещество P, TRPV1 и субъединицу натриевого канала с напорным строением Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Вместе эти изменения в экспрессии генов усиливают возбудимость ноцицептора и усиливают нейрогенный воспалительный ответ.

В дополнение к нейротропинам повреждение способствует высвобождению многочисленных цитокинов, среди которых среди них интерлейкин 1β (IL-1β) и IL-6, а также фактор некроза опухолей α (TNF-α) (Ritner et al., 2009). Несмотря на наличие доказательств, подтверждающих прямое действие этих цитокинов на ноцицепторы, их первичный вклад в болевую гиперчувствительность является результатом потенцирования воспалительной реакции и увеличения продуцирования проаллергических агентов (таких как простагландины, NGF, брадикинин и внеклеточные протоны).

Независимо от их проноцицептивных механизмов вмешательство в передачу сигналов нейротропина или цитокинов стало основной стратегией борьбы с воспалительным заболеванием или возникающей болью. Основной подход включает блокирование действия NGF или TNF-α нейтрализующим антителом. В случае TNF-α это было чрезвычайно эффективным при лечении многочисленных аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, что привело к резкому сокращению как разрушения ткани, так и сопровождающей гипералгезии (Atzeni et al., 2005). Поскольку основные действия NGF на взрослый ноцицептор происходят в условиях воспаления, преимущество этого подхода заключается в том, что гипералгезия будет уменьшаться, не влияя на восприятие нормальной боли. Действительно, антитела против NGF в настоящее время находятся в клинических испытаниях для лечения воспалительных болевых синдромов (Hefti et al., 2006).

Цели воспалительного супа

TRPV1. Прочная гиперчувствительность к теплу может развиваться с воспалением или после инъекции определенных компонентов воспалительного супа (такого как брадикинин или NGF). Отсутствие такой сенсибилизации у TRPV1-дефицитных мышей обеспечивает генетическую поддержку идеи о том, что TRPV1 является ключевым компонентом механизма, посредством которого воспаление вызывает термическую гипералгезию (Caterina et al., 2000, Davis et al., 2000). Действительно, исследования in vitro показали, что TRPV1 функционирует как интегратор полимодальных сигналов, чья тепловая чувствительность может быть глубоко модулирована компонентами воспалительного супа (Tominaga et al., 1998). Некоторые из этих воспалительных агентов (например, внеклеточные протоны и липиды) функционируют как прямые положительные аллостерические модуляторы канала, тогда как другие (брадикинин, АТФ и NGF) связываются с их собственными рецепторами на первичных афферентах и ​​модулируют TRPV1 посредством активации последующих внутриклеточных сигнальных путей. В любом случае эти взаимодействия приводят к глубокому снижению порога термической активации канала, а также к увеличению величины ответов при надпороговых температурах - биофизических эквивалентах аллодинии и гипералгезии соответственно.

Тем не менее, по-прежнему существуют противоречия в отношении механизмов внутриклеточной сигнализации, наиболее ответственных за модуляцию TRPV1 (Lumpkin and Caterina, 2007). Напоминающие о предковых каналах TRP в глазке мух, многие каналы TRP млекопитающих активируются или позитивно модулируются с помощью фосфолипазы C-опосредованного расщепления плазматической мембраны фосфатидил инозита 4,5-бисфосфата (PIP2). Конечно, есть много последующих последствий этого действия, в том числе уменьшение мембранного PIP2, увеличение уровня диацилглицерина и его метаболитов, увеличение цитоплазматического кальция, а также последующая активация протеинкиназ. В случае TRPV1 большинство, если не все, этих путей были вовлечены в процесс сенсибилизации, и еще предстоит выяснить, которые наиболее важны для поведенческой тепловой гиперчувствительности. Тем не менее, существует широкое согласие в отношении того, что модуляция TRPV1 имеет отношение к гиперчувствительности боли, вызванной повреждением тканей, особенно в условиях воспаления. Это будет включать такие условия, как солнечный ожог, инфекция, ревматоидный артрит или остеоартрит и воспалительное заболевание чаши. Другим интересным примером является боль от рака кости (Honore et al., 2009), где рост опухоли и разрушение кости сопровождаются чрезвычайно прочным тканевым ацидозом, а также продуцированием цитокинов, нейротрофинов и простагландинов.

TRPA1. Как описано выше, TRPA1 активируется соединениями, которые образуют ковалентные аддукты с остатками цистеина. В дополнение к экологическим токсинам это включает эндогенные реакционноспособные электролиты тиола, которые образуются во время повреждения тканей и воспаления или вследствие окислительного или нитративного стресса. Главным среди таких агентов являются 4-гидрокси-2-ноненаль и 15-деокси-Δ12,14-простагландин J2, которые являются как α, β-ненасыщенными альдегидами, образующимися в результате пероксидации, так и спонтанной дегидратации липидных вторых мессенджеров (Andersson et al., 2008, Cruz- Orengo et al., 2008, Materazzi и др., 2008, Trevisani и др., 2007). Другие эндогенные агонисты TRPA1 включают нитроолевую кислоту, перекись водорода и сероводород. В дополнение к этим непосредственно действующим агентам TRPA1 также модулируется косвенно про-алгезическими агентами, такими как брадикинин, которые действуют через рецепторы, связанные с ПЛК. Действительно, мыши с дефицитом TRPA1 демонстрируют резкое снижение клеточных и поведенческих реакций для всех этих агентов, а также снижение термической и механической гиперчувствительности, вызванной повреждением тканей (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Наконец, поскольку TRPA1 играет ключевую роль в нейрогенных и других воспалительных реакциях как на эндогенные агенты, так и на летучие экологические токсины, его вклад в воспаление дыхательных путей, например, при астме, представляет особый интерес. Действительно, генетическая или фармакологическая блокада TRPA1 уменьшает воспаление дыхательных путей в модели грызунов, вызванной аллергеном (Caceres et al., 2009).

СИС. Как отмечалось выше, каналы ASIC являются членами семейства DEG / ENaC, которые активируются подкислением и, таким образом, представляют собой еще один важный сайт для действия внеклеточных протонов, образующихся вследствие повреждения ткани или метаболического стресса. Подтипы ASIC могут образовывать множество гомомерных или гетеромерных каналов, каждый из которых имеет различную чувствительность к рН и профиль экспрессии. Каналы, содержащие подтип ASIC3, специфически выражены ноцицепторами и особенно хорошо представлены в волокнах, которые иннервируют скелетную и сердечную мышцы. В этих тканях анаэробный метаболизм приводит к накоплению молочной кислоты и протонов, которые активируют ноцицепторы для возникновения мышечно-скелетной или сердечной боли (Immke and McCleskey, 2001). Интересно, что каналы, содержащие ASIC3, открываются в ответ на умеренное снижение рН (например, 7.4 до 7.0), которое происходит при сердечной ишемии (Yagi et al., 2006). Молочная кислота также значительно усиливает протон-вызванное стробирование через механизм, включающий хелатирование кальция (Immke и McCleskey, 2003). Таким образом, каналы, содержащие ASIC3, обнаруживают и интегрируют сигналы, специфически связанные с ишемией мышц, и таким образом функционально отличны от других кислотных сенсоров на первичных афферентах, таких как TRPV1 или другие подтипы канала ASIC.

Постоянная боль: центральные механизмы

Центральная сенсибилизация относится к процессу, посредством которого в центральной нервной системе устанавливается состояние гипервозбудимости, что приводит к усиленной обработке ноцицептивных (болевых) сообщений (Woolf, 1983). Несмотря на то, что в центральной сенсибилизации задействованы многочисленные механизмы, мы фокусируемся на трех аспектах: изменение глутаматергической нейротрансмиссии / NMDA-рецепторной гиперчувствительности, потеря тонизирующих ингибирующих контролей (растормаживание) и глиальных нейронных взаимодействий (рисунок 5).

Рисунок 5 Центральная сенсибилизация позвоночника

Сенсибилизация, вызванная рецептором глутамата / NMDA

Острая боль сигнализируется высвобождением глутамата из центральных терминалов ноцицепторов, генерирующих возбуждающие постсинаптические токи (ЭПК) в дорсальных роговых нейронах второго порядка. Это происходит главным образом за счет активации постсинаптических АМРА и кеанатных подтипов ионотропных глутаматных рецепторов. Суммирование подпороговых EPSC в постсинаптических нейронах в конечном итоге приведет к потенциальному действию стрельбы и передачи сообщения боли в нейроны более высокого порядка. В этих условиях подтип NMDA глутаматного канала молчит, но при установлении травмы повышенное высвобождение нейротрансмиттеров из ноцицепторов достаточно деполяризует постсинаптические нейроны для активации покоящихся NMDA-рецепторов. Последующее увеличение притока кальция может усилить синаптические связи между ноцицепторами и нейронами передачи боли в спинном роге, что, в свою очередь, усугубит реакции на вредные стимулы (то есть, вызывает гипералгезию).

Во многих отношениях эти процессы сопоставимы с теми, которые связаны с пластическими изменениями, связанными с долгосрочным потенцированием гиппокампа (LTP) (для обзора LTP в пути боли см. Drdla and Sandkuhler, 2008). Действительно, препараты, которые блокируют спинальный ЛТП, уменьшают гипералгезию, вызванную повреждением тканей. Как и в случае LTP гиппокампа, центральная сенсибилизация спинного мозга зависит от NMDA-опосредованных возвышений цитозольного Ca2 + в постсинаптических нейронах. Одновременная активация метаботропных рецепторов глутамата и вещества P на постсинаптический нейрон может также способствовать сенсибилизации путем увеличения цитозольного кальция. Активация по ходу потока множества сигнальных путей и вторых систем обмена сообщениями, в частности киназ (таких как MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), еще больше повышает возбудимость этих нейронов, частично путем модуляции функции NMDA-рецептора (Latremoliere и Woolf, 2009) , Иллюстрацией этой модели является демонстрация того, что спинальные инъекции девяти аминокислотного пептидного фрагмента Src не только нарушают взаимодействие NMDA-рецептора-Src, но также значительно уменьшают гиперчувствительность, вызванную периферическим повреждением, без изменения острой боли. У мышей с нулевым мутантом Src также наблюдается снижение механической аллодинии после повреждения нерва (Liu et al., 2008).

В дополнение к увеличению входных данных с места повреждения (первичная гипералгезия), центральная сенсибилизация способствует состоянию, при котором безобидная стимуляция областей, окружающих участок травмы, может вызвать боль. Эта вторичная гипералгезия включает гетеросинаптическое облегчение, в котором входы от афферентов Аβ, которые обычно реагируют на легкое прикосновение, теперь включают в себя схемы передачи боли, что приводит к глубокой механической аллодинии. Тот факт, что блок компрессии периферических нервных волокон одновременно прерывает проводимость в афферентах Aβ и устраняет вторичную гипералгезию, указывает на то, что эти аномальные схемы установлены в клинических условиях, а также на животных моделях (Campbell et al., 1988).

Потеря ГАМКергического и глицинергического контроля: расторжение

ГАМКергические или глицинергические тормозные интернейроны плотно распределены по поверхностному спинному рогу и лежат в основе давней теории контроля за болью, которая гласит, что потеря функции этих тормозных интернейронов (растормаживание) приведет к усилению боли (Melzack and Wall, 1965). Действительно, у грызунов спинальное введение антагонистов рецептора ГАМК (бикукулин) или глицина (стрихнина) (Malan et al., 2002, Sivilotti и Woolf, 1994, Yaksh, 1989) вызывает поведенческую гиперчувствительность, напоминающую наблюдаемую после периферического повреждения. В соответствии с этими наблюдениями периферическое повреждение приводит к уменьшению тормозных постсинаптических токов в поверхностных спинных роговых нейронах. Хотя Moore et al. (2002) предположил, что растормаживание является результатом гибели ГАМКергических интернейронов, вызванных повреждением периферического нерва, эта претензия была опротестована (Polgar et al., 2005). Независимо от этиологии, результирующее снижение ингибирования тонуса усиливает деполяризацию и возбуждение проекционных нейронов. Что касается опосредованной NMDA центральной сенсибилизации, растормаживание увеличивает выход спинного мозга в ответ на болезненную и не болевую стимуляцию, способствуя механической аллодинии (Keller et al., 2007, Torsney and MacDermott, 2006).

После более раннего сообщения о том, что делеция гена, кодирующего PKCγ у мыши, приводит к заметному снижению механической гиперчувствительности, вызванной повреждением нервов (Malmberg et al., 1997), недавние исследования касаются участия этих нейронов в дезингибирующем процессе. Таким образом, после блокады глицинергического ингибирования стрихнином безобидная чистка задней лапы активирует PKCγ-позитивные интернейроны в lamina II (Miraucourt et al., 2007), а также проекционные нейроны в lamina I. Поскольку PKCγ-положительные нейроны в спинном мозге расположены только в самой внутренней части пластинки II (рис. 1), из этого следует, что эти нейроны необходимы для выражения нервной травмы, вызванной персистирующей болью, и что механизмы дезингибирования приводят к их гиперактивации.

Другие исследования показывают, что изменения в проекционном нейроне сами по себе способствуют процессу дезингибирования. Например, повреждение периферического нерва глубоко снижает регулятор K + -Cl-со-транспортер KCC2, который необходим для поддержания нормальных K + и Cl-градиентов через плазматическую мембрану (Coull et al., 2003). Downregulating KCC2, который выражается в ламинных проекционных нейронах, приводит к сдвигу в Cl-градиенте, так что активация GABA-A-рецепторов деполяризует, а не гиперполяризует проекционные нейроны ламины I. Это, в свою очередь, повысит возбудимость и увеличит передачу боли. Действительно, фармакологическая блокада или siRNA-опосредованная downregulation KCC2 у крысы индуцирует механическую аллодинию. Тем не менее, Цейлхофер и его коллеги полагают, что даже после травмы достаточный ингибирующий тон остается таким, что усиление спинальной ГАМКергической нейротрансмиссии может быть ценным подходом к снижению болевого синдрома, вызванного повреждением периферического нерва (Knabl et al., 2008). Фактически, исследования на мышах показывают, что препараты, специально предназначенные для комплексов GABAA, содержащих субъединицы α2 и / или α3, уменьшают воспалительную и нейропатию, не производя седативно-гипнотических побочных эффектов, обычно связанных с бензодиазепинами, которые усиливают активность каналов, содержащих 1.

Разоблачение также может происходить посредством модуляции глицинергической сигнализации. В этом случае механизм включает в себя действие спинального стержня простагландинов (Harvey et al., 2004). В частности, повреждение ткани вызывает спинальное освобождение простагландина, PGE2, которое действует на рецепторы EP2, экспрессируемые возбуждающими интернейронами и проекционными нейронами на поверхностном спинном роге. Результирующая стимуляция пути цАМФ-ПКА фосфорилирует субъединицы рецептора глицина GlyRa3, что делает нейроны невосприимчивыми к тормозящему воздействию глицина. Соответственно, мыши, не имеющие гена GlyRa3, уменьшили тепло и механическую гиперчувствительность в моделях повреждения тканей.

Глиально-нейронные взаимодействия

Наконец, глиальные клетки, в частности микроглия и астроциты, также способствуют центральному процессу сенсибилизации, который возникает при травме. В нормальных условиях микроглия функционирует как резидентные макрофаги центральной нервной системы. Они однородно распределены в сером веществе спинного мозга и, как предполагается, функционируют как стражи травмы или инфекции. Однако в течение нескольких часов после повреждения периферического нерва микроглия накапливается в поверхностном дорзальном роге в зоне оконечности поврежденных периферических нервных волокон. Микроглия также окружает клеточные тела мотонейронов вентрального рога, периферические аксоны которых одновременно повреждены. Активированная микроглия выделяет пучок сигнальных молекул, включая цитокины (такие как TNF-α, интерлейкин-1β и 6), которые усиливают центральную сенсибилизацию нейронов и вызванную нервами стойкую боль (DeLeo et al., 2007). Действительно, инъекция активированного мозгового микроглия в мозговую спинномозговую жидкость на уровне спинного мозга может воспроизводить поведенческие изменения, наблюдаемые после повреждения нерва (Coull et al., 2005). Таким образом, кажется, что активация микроглии достаточна, чтобы вызвать стойкое состояние боли (Tsuda et al., 2003).

Поскольку микроглия активируется после повреждения нерва, но не воспалительной ткани, следует, что активация афферентного волокна, которая происходит при обоих условиях травмы, не является критическим триггером для активации микроглии. Скорее, физический ущерб периферического афферента должен вызывать выделение определенных сигналов, которые обнаруживаются микроглиями. Главным среди них является АТФ, который нацелен на микроглиальные пуринергические рецепторы типа P2. Особый интерес представляют PtNUMXX2 (Tsuda и др., 4), P2003X2 (Chessell и др., 7) и P2005Y2 (Haynes et al., 12, Kobayashi и др., 2006) -рецепторы. Действительно, АТФ использовали для активации микроглии головного мозга в исследованиях трансплантации спинного мозга, упомянутых выше (Tsuda et al., 2008). Кроме того, генетическая или фармакологическая блокада функции пуринергических рецепторов (Chessell и др., 2003, Tozaki-Saitoh и др., 2005, Ulmann и др., 2008) предотвращают или восстанавливают механическую аллодинию, вызванную повреждением нервов (Honore et al., 2008 , Kobayashi et al., 2006, Tozaki-Saitoh и др., 2008, Tsuda et al., 2008).

Кулл и его коллеги предложили модель, в которой опосредованная АТФ / P2X4 активация микроглии запускает механизм растормаживания (Coull et al., 2005). В частности, они продемонстрировали, что АТФ-активированная активация рецепторов P2X4 индуцирует высвобождение нейротрофического фактора мозга (BDNF) из микроглии. BDNF, в свою очередь, воздействует на рецепторы TrkB на проекционных нейронах ламины I, чтобы генерировать изменение Cl-градиента, что, как описано выше, приведет к сдвигу действия ГАМК от гиперполяризации к деполяризации. Возникает ли эффект, вызванный BDNF, экспрессией KCC2, как это происходит после повреждения нерва, неизвестно. Независимо от механизма, чистый результат заключается в том, что активация микроглии будет сенсибилизировать нейроны lamina I, так что их реакция на моносинаптические входы от ноцицепторов или косвенные входы от афферентов Aβ повышается.

В дополнение к BDNF активированная микроглия, подобно периферическим макрофагам, выделяет и реагирует на многочисленные хемокины и цитокины, а также способствует центральной сенсибилизации. Например, у неповрежденного (нормального) животного хемокиновый фракталкин (CXCL1) экспрессируется как первичными афферентами, так и нейронами спинного мозга (Lindia et al., 2005, Verge et al., 2004, Zhuang et al., 2007). Напротив, фракталкиновый рецептор (CX3CR1) экспрессируется на микроглиальных клетках и, что важно, активируется после повреждения периферического нерва (Lindia et al., 2005, Zhuang et al., 2007). Поскольку спинальная доставка фракталкина может активировать микроглию, кажется, что вызванное нервом высвобождение фракталкина обеспечивает еще один маршрут, через который микроглия может участвовать в процессе центральной сенсибилизации. Действительно, блокада CX3CR1 с нейтрализующим антителом предотвращает как развитие, так и поддержание вызванной травмой стойкой боли (Milligan et al., 2004, Zhuang et al., 2007). Этот путь также может быть частью цикла положительной обратной связи, через который поврежденные нервные волокна и микроглиальные клетки взаимодействуют взаимно и периодически, чтобы усилить болевые сигналы. Этот момент подчеркивается тем фактом, что фракталкин должен быть расщеплен с поверхности нейронов до передачи сигналов, действие, которое осуществляется протеазой, полученной из микроглиаса, катепсин S, ингибиторы которой уменьшают вызванные нервами аллодинию и гипералгезию (Clark et al., 2007). Важно отметить, что спинномозговое введение катепсина S вызывает поведенческую гиперчувствительность у дикого типа, но не у мышей с нокаутом CX3CX1, связывающих катепсин S с сигналами фракталкина (Clark et al., 2007, Zhuang et al., 2007). Хотя фактор (ы), который инициирует выделение катепсина S из микроглии, еще предстоит определить. СПС представляется разумной.

Совсем недавно некоторые члены семейства Toll-подобных рецепторов (TLR) также были вовлечены в активацию микроглии после повреждения нерва. TLR представляют собой трансмембранные сигнальные белки, экспрессируемые в периферических иммунных клетках и глии. Как часть врожденной иммунной системы, они распознают молекулы, которые широко разделяются патогенами. Генетическое или фармакологическое ингибирование TLR2, TLR3 или TLR4-функции у мышей приводит не только к уменьшению активации микроглии, но также уменьшает гиперчувствительность, вызванную повреждением периферического нерва (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Неизвестными являются эндогенные лиганды, которые активируют TLR2-4 после повреждения нервов. Среди кандидатов - мРНК или белки теплового шока, которые могут протекать из поврежденных первичных афферентных нейронов и диффундировать во внеклеточную среду спинного мозга.

Вклад астроцитов в центральную сенсибилизацию менее ясен. Астроциты, несомненно, индуцированные в спинном мозге после повреждения либо ткани или нерва (для обзора см Рена и Dubner, 2008). Но, в отличие от микроглии, активация астроцитов обычно задерживается и сохраняется намного дольше, до нескольких месяцев. Одна интересная возможность заключается в том, что астроциты более важны для поддержания, а не для индукции центральной сенсибилизации и постоянных болей.

Наконец, стоит отметить, что периферическое повреждение не только активирует глии в спинном мозге, но также и в стволе мозга, где глия способствует супраспинальному влиянию на обработку болевых сообщений в спинном мозге (см. Рисунок 2), явление, названное (для обзора см. Ren and Dubner, 2008). Такое облегчение особенно заметно при установлении травмы и, по-видимому, противодействует ингибирующим средствам обратной связи, которые одновременно возникают из разных локусов мозгового ствола (Porreca et al., 2002).

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Взгляд доктора Алекса Хименеса

Как установлено Международной ассоциацией по изучению боли или IASP, боль - это «неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, связанный с повреждением ткани или потенциальной ткани, или описанный с точки зрения повреждения ткани или того и другого. Было предложено много исследований, чтобы продемонстрировать физиологическую основу боли, однако ни один из них не смог включить все аспекты, связанные с восприятием боли. Понимание механизмов боли острой боли по сравнению с хронической болью имеет фундаментальное значение при клинических оценках, поскольку это может помочь определить лучший подход к лечению для пациентов с основными проблемами здоровья.

Специфичность при передаче и контроле боли

Понимание того, как стимулы кодируются нервной системой, чтобы вызвать соответствующее поведение, имеет фундаментальное значение для изучения всех сенсорных систем. В простейшей форме сенсорная система использует помеченные линии для трансляции стимулов и вызывания поведения через строго разделенные цепи. Это, пожалуй, лучше всего иллюстрируется системой вкуса, где обмен сладким рецептором на горький в популяции «афферентов сладкого вкуса» не изменяет поведения, вызванного активностью в этой маркированной линии; в этих условиях горький вкус усиливает эти афференты, чтобы вызвать ощущение сладости (Mueller et al., 2005).

В пути боли есть также доказательства, подтверждающие существование помеченных линий. Как упоминалось выше, тепло и холод обнаруживаются в значительной степени различными подмножествами первичных афферентных волокон. Более того, устранение подмножеств ноцицепторов может приводить к выборочному дефициту в поведенческом ответе на конкретную вредную модальность. Например, разрушение ноцицепторов, выражающих TRPV1, вызывает глубокую потерю тепловой боли (включая тепловую гипералгезию), без изменения чувствительности к болезненным механическим или холодным стимулам. И наоборот, удаление подмножества MrgprD ноцицепторов приводит к высокоселективному дефициту механической реакции, без изменения тепловой чувствительности (Cavanaugh et al., 2009). Дальнейшее доказательство функциональной сегрегации на уровне ноцицептора происходит из анализа двух разных подтипов опиоидных рецепторов (Scherrer et al., 2009). В частности, мюпиоидный рецептор (MOR) преобладает в пептидергической популяции, тогда как дельта-опиоидный рецептор (DOR) экспрессируется в непептидергических ноцицепторах. MOR-селективные агонисты блокируют тепловую боль, тогда как селективные агонисты DOR блокируют механическую боль, что еще раз иллюстрирует функциональное разделение молекулярно отличных популяций ноцицепторов.

Эти наблюдения свидетельствуют о поведенческой значимости на уровне ноцицептора. Однако это, вероятно, будет упрощением по крайней мере по двум причинам. Во-первых, многие ноцицепторы являются полимодальными и поэтому могут быть активированы тепловыми, механическими или химическими стимулами, что позволяет задаться вопросом, как устранение больших когорт ноцицепторов может иметь специфические для модальности эффекты. Это доказывает существенный вклад спинальных цепей в процесс, при котором ноцицептивные сигналы кодируются в различные болевые модальности. Действительно, важная будущая цель состоит в том, чтобы лучше очертить подтипы нейронов в дорзальном роге и характеризовать их синаптические взаимодействия с функционально или молекулярно определенными субпопуляциями ноцицепторов. Во-вторых, система боли демонстрирует огромную способность к изменениям, особенно в отношении травм, и возникает вопрос о том, может ли помеченная система линий соответствовать такой пластичности и как изменения в таких механизмах лежат в основе неадаптивных изменений, которые приводят к хронической боли. Действительно, мы знаем, что опосредованное P-сапорином делеция дискретной популяции нейронов спинного рога ламина I, которые экспрессируют рецептор вещества P, может уменьшить как гиперчувствительность к тепловой и механической боли, возникающую после травмы ткани или нерва (Nichols et al. ., 1999). Такие наблюдения предполагают, что при установлении травматичности специфичность помеченной линии не строго сохраняется, поскольку информация передается на более высокие уровни нейраксиса.

Очевидно, что ответы на эти вопросы потребуют совместного использования анатомических, электрофизиологических и поведенческих методов для сопоставления физической и функциональной схемы, лежащей в основе ноцицепции и боли. Продолжающаяся идентификация молекул и генов, которые маркируют конкретные типы нейронов (как периферические, так и центральные), обеспечивает необходимые инструменты для манипулирования генетически или фармакологически этими нейронами и связывать их действия с конкретными компонентами болевого поведения при нормальных и патофизиологических обстоятельствах. Это должно приблизить нас к пониманию того, как острая боль уступает место неадаптивным изменениям, которые вызывают хроническую боль, и как этот переключатель можно предотвратить или обратить вспять.

Конопля против марихуаны - В чем разница? | El Paso, TX Chiropractor

Конопля против марихуаны: В чем разница?

С примерно половины американских штатов в настоящее время разрешения на продажу медицинской марихуаны, а некоторые даже с учетом продажи марихуаны для рекреационного использования, все больше и больше людей становятся заинтересованы в возможных преимуществах для здоровья этого спорного завода.

В то время как наука о своем медицинском использовании продолжает развиваться, многие люди в наши дни рассматривают, как они могут получить доступ к преимуществам здоровья растения, не испытывая своего известного нежелательного психоактивного эффекта. Это вполне возможно с близким родственником марихуаны, коноплей, но важно, чтобы вы знали о различии, чтобы вы могли быть умным потребителем.

Один сорт точного растения

По сути, и конопля, и марихуана - это то же самое растение: Cannabis sativa. Есть свидетельства того, что Cannabis sativa L выращивается в Азии тысячи лет назад для своего волокна, а также для питания. Люди в конце концов поняли, что цветущие вершины растения обладают психоактивными свойствами. Со временем, когда люди сделали это со многими другими растениями, фермеры-каннабис начали выращивать конкретные растения для улучшения конкретных свойств.

В настоящее время, хотя некоторые могут утверждать истинное количество типов растений, действительно существуют два простых различия,

Конопля - Завод, выращиваемый в основном за пределами Соединенных Штатов, хотя некоторые страны США позволяют выращивать его в учебных целях) для использования в одежде, бумаге, биотопливе, биопластиках, пищевых добавках, косметических средствах и пищевых продуктах. Конопля культивируется на открытом воздухе в качестве крупного урожая, где присутствуют как мужские, так и женские растения, чтобы стимулировать опыление и улучшать производство семян. Законодательно импортированная промышленная конопля содержит менее 0.3 процентов его канцерогенного химического тетрагидроканнабинола или содержания ТГК. В действительности, легально импортированная конопля, как правило, специально устраняет любые экстракты в сухих цветущих верхушках растения.

Марихуана (марихуана) - Cannabis sativa особенно культивируется для повышения содержания ТГК, предназначенного для использования в лечебных или рекреационных целях. Заводы марихуаны, как правило, выращиваются в закрытых помещениях, в контролируемых условиях, и производители уничтожают все растения-мужчины из урожая, чтобы предотвратить оплодотворение, поскольку оплодотворение снижает уровень ТГК в растении.

Легальность медицинской марихуаны

Медицинское использование марихуаны является увеличивающейся областью полемики для исследователей и потребителей. Хотя, возможно, не совсем половина штатов США легализовала медицинское использование этого растения, оно по-прежнему является незаконным в соответствии с федеральным законодательством, и поэтому его использование остается спорным, независимо от того, что, по-видимому, существуют реальные преимущества для здоровья для различных серьезных проблем со здоровьем.

Те, кто хочет использовать марихуану для медицинского использования, должны говорить о своих преимуществах против своих опасностей с квалифицированным специалистом в области здравоохранения прежде, чем использовать его. Кроме того, многие потребители, которые проявляют интерес к своим преимуществам для здоровья, не нуждаются в психоактивных побочных эффектах ТГК или в опасности положительного теста на наркотики.

Конопля: польза для здоровья без рисков

Импортированная конопля, которая имеет очень низкий, почти отсутствующий уровень THC, может быть решением для потребителей, которые ищут преимущества для здоровья растения, минус эффекты THC.

Хотя THC обладает некоторыми преимуществами для здоровья, конопля содержит более биологически активные соединения 80, которые могут обеспечить отличную поддержку для целого ряда проблем со здоровьем, таких как стресс-реакция, позитивное настроение, физический дискомфорт или боль. Конопля также может принести пользу здоровью желудочно-кишечного тракта, помочь сохранить здоровый воспалительный ответ во всем теле и поддерживать нормальную иммунную функцию.

Если вы планируете использовать продукт пищевой добавки, который включает в себя коноплю, то это идеальный вариант для покупки продукта из надежного источника.

В заключение как периферическая, так и центральная нервная система обнаруживают, интерпретируют и регулируют широкий спектр термической и механической стимуляции, а также экологические и эндогенные химические раздражители. Если раздражители слишком интенсивны, он может вызвать острую боль, когда в случае стойкой или хронической боли боль в болях может сильно пострадать. В приведенной выше статье описаны клеточные и молекулярные механизмы боли для руководства в клинических оценках. Кроме того, использование конопли может иметь много преимуществ для здоровья по сравнению с спорными последствиями марихуаны. Информация, на которую ссылается Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Объем нашей информации ограничен хиропрактикой, а также травмами и состояниями позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, Cendan CM, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Wood JN. Клеточная и молекулярная основа механической, холодной и воспалительной боли. Наука. 2008; 321: 702-705. [PubMed]
Акопян А.Н., Суслова В., Англия С., Окусе К, Огата Н., Уре Дж, Смит А, Керр Б. Я., МакМахон С. Б., Бойс С. и др. Тетродотоксин-устойчивый натрий-канал SNS имеет специализированную функцию в боковых путях. Nat Neurosci. 1999; 2: 541-548. [PubMed]
Алессандри-Хабер Н, Дина О.А., Джозеф Э.К., Рейхлинг Д., Левин Д.Д. Переходный рецепторный потенциал ванилоидного 4-зависимого механизма гипералгезии осуществляется путем согласованного действия воспалительных медиаторов. J Neurosci. 2006; 26: 3864-3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Вероятность транзиторного рецептора A1 является сенсорным рецептором для множества продуктов окислительного стресса. J Neurosci. 2008; 28: 2485-2494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Человеческие мозговые механизмы восприятия и регулирования боли в области здоровья и болезней. Eur J Pain. 2005; 9: 463-484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Термальная гипералгезия как маркер нейротоксичности оксалиплатина: предполагаемое количественное исследование сенсорной оценки. Боль. 2009; 144: 245-252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, Doria A, Meroni P, Sarzi-Puttini P. Аутоиммунные и анти-TNF-альфа-агенты. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559-569. [PubMed]
Bandell M, Story GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. Ядовитый холодный ионный канал TRPA1 активируется острыми соединениями и брадикинином. Neuron. 2004; 41: 849-857. [PubMed]
Басбаум А.И., Джесселл Т. Восприятие боли. В: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, редакторы. Принципы нейронауки. Нью-Йорк: Эпплтон и Ланге; 2000. pp. 472-491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Read AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 опосредует воспалительные действия экологических раздражителей и прогелезирующих агентов. Cell. 2006; 124: 1269-1282. [PubMed]
Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, Jordt SE, Julius D. Меттоловый рецептор TRPM8 является основным детектором экологического холода. Природа. 2007; 448: 204-208. [PubMed]
Баутиста Д.М., Сигаль Ю.М., Милштейн А.Д., Гаррисон Ю.Л., Цорн Дж. А., Цуруда П.Р., Николь Р.А., Юлиус Д. Острые агенты из сычуаньского перца возбуждают сенсорные нейроны за счет ингибирования двухпористых калиевых каналов. Nat Neurosci. 2008; 11: 772-779. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Захватывающие каналы TRP: TRPA1 и TRPV1 в хемосенсорном и рефлекторном управлении дыхательных путей. Физиология (Bethesda) 2008; 23: 360-370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. Радиальное растяжение выявляет различные популяции механочувствительных соматосенсорных нейронов млекопитающих. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 20015-20020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Brown DA, Passmore GM. Neural KCNQ (Kv7). Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185-1195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. Алкиламиды, которые производят tingling paresthesia, активируют тактильные и термические тригеминальные нейроны. Brain Res. 1999; 842: 452-460. [PubMed]
Caceres AI, Brackmann M, Elia MD, Bessac BF, del Camino D, D'Amours M, Witek JS, Fanger CM, Chong JA, Hayward NJ и др. Сенсорный нейронный ионный канал, необходимый для воспаления дыхательных путей и гиперреактивности при астме. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9099-9104. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Миелинизированные афференты сигнализируют о гипералгезии, связанной с повреждением нерва. Боль. 1988; 32: 89-94. [PubMed]
Cao YQ. Каналы кальция с напряжением и боль. Боль. 2006; 126: 5-9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Ослабленная ноцицепция и ощущение боли у мышей, у которых отсутствует рецептор капсаицина. Наука. 2000; 288: 306-313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, Brake AJ, Julius D. Гомолог рецептора капсаицина с высоким порогом для вредного тепла. Природа. 1999; 398: 436-441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. Рецептор капсаицина: активированный тепловой ионный канал в пути боли. Природа. 1997; 389: 816-824. [PubMed]
Cavanaugh DJ, Lee H, Lo L, Shields SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Отдельные подмножества немиелинизированных первичных сенсорных волокон опосредуют поведенческие реакции на вредные тепловые и механические раздражители. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9075-9080. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. Новый термоактивированный ток в ноцицептивных нейронах и его сенсибилизация брадикинином. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 15435-15439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Chalfie M. Neurosensory механотрансдукция. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 44-52. [PubMed]
Чао М.В. Нейротрофины и их рецепторы: точка конвергенции для многих сигнальных путей. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299-309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. Протеинкиназа C уменьшает Mg2 + блок каналов NMDA-рецепторов как механизм модуляции. Природа. 1992; 356: 521-523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. Помеченное ослабление индуцированной воспалительным медиатором сенсибилизации С-волокна для механических и гипотонических стимулов у мышей TRPV4 - / -. Мол боли. 2007; 3: 31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL и др. Нарушение гена пуриноцептора P2X7 отменяет хронические воспалительные и нейропатические боли. Боль. 2005; 114: 386-396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Park SP, Yang Y, Oh U. Новый механочувствительный канал, идентифицированный в сенсорных нейронах. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543-2550. [PubMed]
Cho H, Shin J, Shin CY, Lee SY, Oh U. Механочувствительные ионные каналы в культивируемых сенсорных нейронах новорожденных крыс. J Neurosci. 2002; 22: 1238-1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin и фактор роста нервов высвобождают рецептор капсаицина из PtdIns (4,5) P2-опосредованного ингибирования. Природа. 2001; 411: 957-962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Теплые температуры активируют TRPV4 в кератиноцитах мыши 308. J Biol Chem. 2003; 278: 32037-32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M, Wotherspoon G, Winter J, Ullah J, et al. Ингибирование спинного микроглиального катепсина S для отмены невропатической боли. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 10655-10660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Colburn RW, Lubin ML, Stone DJ, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, Brandt MR, Liu Y, Flores CM, Qin N. Аттенуированная холодная чувствительность у нулевых мышей TRPM8. Neuron. 2007; 54: 379-386. [PubMed]
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, Gravel C, Salter MW, De Koninck Y. BDNF из микроглии вызывает сдвиг в градиенте аниона нейронов, лежащий в основе нейропатической боли. Природа. 2005; 438: 1017-1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. Транссинаптический сдвиг в анионном градиенте в спинальной пластинке I нейронов как механизм нейропатической боли. Природа. 2003; 424: 938-942. [PubMed]
Кокс Дж. Дж., Рейманн Ф., Николас А. К., Торнтон Г., Робертс Э, Спрингелл К, Карбани Г., Яфри Н, Маннан Дж, Раашид Й и др. Каналопатия SCN9A вызывает врожденную неспособность испытывать боль. Природа. 2006; 444: 894-898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Dhaka A, Heuermann RJ, Young TJ, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, Story GM. Кожная ноцицепция, вызванная 15-delta PGJ2 посредством активации ионного канала TRPA1. Мол боли. 2008; 4: 30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Дэвис A, Хендрих Дж, Ван Минь AT, Wratten J, Дуглас L, Дельфин AC. Функциональная биология альфа (2) дельта-субъединиц каналов с кальциевым каналом с напряжением. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 220-228. [PubMed]
Davis JB, Gray J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, Latcham J, Clapham C, Atkinson K, et al. Ванилоидный рецептор-1 необходим для воспалительной термической гипералгезии. Природа. 2000; 405: 183-187. [PubMed]
DeLeo JA, Соркин Л.С., Уоткинс Л.Р., редакторы. Иммунная и глиальная регуляция боли. МАНП; Сиэтл: 2007.
де Фриз Б, Франц Р.Р., Феррари М.Д., ван ден Маагденберг А.М. Молекулярная генетика мигрени. Hum Genet. 2009; 126: 115-132. [PubMed]
Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 требуется для холодного ощущения у мышей. Neuron. 2007; 54: 371-378. [PubMed]
Dib-Hajj SD, Yang Y, Waxman SG. Генетика и молекулярная патофизиология связанных с Na (v) 1.7 болевых синдромов. Adv Genet. 2008; 63: 85-110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Priest BT. Блокада натриевых каналов может способствовать анальгетической эффективности антидепрессантов. J Pain. 2007; 8: 315-324. [PubMed]
Dobler TM, Springauf A, Tovornik S, Weber M, Schmitt A, Sedlmeier R, Wischmeyer E, Doring F. TRESK двухпористые K + каналы составляют значительную составляющую фоновых токов калия в мышиных DRG-нейронах. J Physiol 2007 [бесплатная статья PMC] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. Разнообразное семейство GPCRs, выраженное в определенных подмножествах ноцицептивных сенсорных нейронов. Cell. 2001; 106: 619-632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. Долгосрочное потенцирование на синапсах C-волокна при низкой активности пресинаптической активности in vivo. Мол боли. 2008; 4: 18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, Price MP, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Wood JN. Кислотно-чувствительные ионные каналы ASIC2 и ASIC3 не вносят вклад в механически активированные токи в сенсорные нейроны млекопитающих. J Physiol. 2004; 556: 691-710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Четкие механикочувствительные свойства чувствительных к капсаицину и -чувствительных сенсорных нейронов. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, Drenth JP, Waxman SG. NaV1.7 мутации усиления функции как континуум: A1632E отображает физиологические изменения, связанные с мутациями эритромелалгии и пароксизмальной сильной боли, и вызывает симптомы обоих расстройств. J Neurosci. 2008; 28: 11079-11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Wood JN, Gardiner RM, et al. Мутации SCN9A при пароксизмальном экстремальном болевом синдроме: аллельные варианты лежат в основе различных дефектов канала и фенотипов. Neuron. 2006; 52: 767-774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, Roskams T, Talavera K, Owsianik G, Liedtke W, Daelemans D, Dewachter I и др. Удаление канала катиона транзиторного рецептора TRPV4 ухудшает мочеиспускание мочевого пузыря. J Clin Invest. 2007; 117: 3453-3462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Грант А.Д., Коттрелл Г.С., Амадесси С., Тревисани М., Николетти П., Матерацци С., Альтье С., Сенак Н., Зампони Г. В., Баутиста-Крус Ф. и др. Протеаз-активированный рецептор 2 сенсибилизирует протонирующий потенциал ванилоидного ионного канала 4 транзиторного рецептора, чтобы вызвать механическую гипералгезию у мышей. J Physiol. 2007; 578: 715-733. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Гулер А.Д., Ли Х, Иида Т., Симидзу I, Томинага М., Катерина М. Тепловая активация ионного канала, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408-6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM и др. GlyR alpha3: важная цель для спинномозговой опосредованной воспалительной боли в спине PGE2. Наука. 2004; 304: 884-887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, Yang G, Kurpius D, Dailey ME, Gan WB, Julius D. Рецептор P2Y12 регулирует активацию микрогликонов внеклеточными нуклеотидами. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512-1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Влияние ментола на терморецепторы. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, Wyatt S, Vergara G, Shelton DL, Davies AM. Новый класс препаратов для лечения боли, основанный на антагонизме NGF. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 85-91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Влияние ментола на терморецепторы. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1 дифференциально модулируется амфипатическими молекулами тринитрофенола и хлорпромазина. J Biol Chem. 2007; 282: 7145-7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. Активация канала TRP с помощью обратимой ковалентной модификации. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 19564-19568. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Honore P, Chandran P, Hernandez G, Gauvin DM, Mikusa JP, Zhong C, Joshi SK, Ghilardi JR, Sevcik MA, Fryer RM и др. Повторное дозирование ABT-102, мощного и селективного антагониста TRPV1, усиливает опосредованную TRPV1 анальгетическую активность у грызунов, но ослабляет гипертермию, вызванную антагонистами. Боль. 2009; 142: 27-35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernandez G, Zhong C, Gauvin DM, Chandran P, et al. A-740003 [N- (1 - {[(цианамино) (5-хинолиниламино) метил] амино} -2,2-диметилпропил) -2- (3,4-диметоксифенил) ацетамид], новый и селективный антагонист рецептора P2X7, дозозависимый уменьшает невропатические боли у крысы. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376-1385. [PubMed]
Ху Дж., Левин Г.Р. Механочувствительные токи в нейритах культивируемых сенсорных нейронов мыши. J Physiol. 2006; 577: 815-828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Лактат усиливает кислоточувствительный канал Na + на нейронах, чувствительных к ишемии. Nat Neurosci. 2001; 4: 869-870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Протоны открывают кислотно-чувствительные ионные каналы, катализируя регенерацию блокады Ca2 +. Neuron. 2003; 37: 75-84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. p38 MAPK-активация NGF в первичных сенсорных нейронах после воспаления увеличивает уровни TRPV1 и поддерживает тепловую гипералгезию. Neuron. 2002; 36: 57-68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, масла Julius D. Mustard и каннабиноиды возбуждают сенсорные нервные волокна через канал TRP ANKTM1. Природа. 2004; 427: 260-265. Epub 2004 Ян 2007. [PubMed]
Юлий Д., Басбаум А.И. Молекулярные механизмы ноцицепции. Природа. 2001; 413: 203-210. [PubMed]
Карашима Ю., Даманн Н., Пренен Дж., Талавера К., Сегал А., Войц Т., Нилиус Б. Бимодальное действие ментола на канале потенциального рецепторного потенциала TRPA1. J Neurosci. 2007; 27: 9874-9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilius B, Voets T. TRPA1 действует как холодный датчик in vitro и in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1273-1278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. Ионнотропные и метаботропные рецепторы, протеинкиназа А, протеинкиназа С и Src вносят вклад в активацию ERK, индуцированную С-клеткой, и фосфорилирование связывающего белка, связанное с цАМФ, в нейронах дорсального рога, что приводит к центральной сенсибилизации. J Neurosci. 2004; 24: 8310-8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, Salter MW, De Koninck Y. Трансформация выхода нейронов спинной пластинки I после повреждения нервов и стимуляции микроглии, лежащих в основе нейропатической боли. Мол боли. 2007; 3: 27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Ким Д, Ким М.А., Чо ИХ, Ким М.С., Ли С, Джо Э.К., Чой С.Ю., Парк К, Ким Дж. С., Акира С. и др. Критическая роль toll-like рецептора 2 в активации глиальных клеток спинного мозга, вызванной нервами, и гиперчувствительность к боли. J Biol Chem. 2007; 282: 14975-14983. [PubMed]
Kindt KS, Viswanath V, Macpherson L, Quast K, Hu H, Patapoutian A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1 функционирует в механочувствительности. Nat Neurosci. 2007; 10: 568-577. [PubMed]
Киршштейн Т., Буссельберг Д., Тидде Р. Д.. Коэкспрессия вызванных теплом и капсаицином внутренних течений в остро диссоциированных нейронах ганглиозного корня дорзального корня. Neurosci Lett. 1997; 231: 33-36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, et al. Сторнирование патологической боли через определенные подтипы рецептора GABAA. Природа. 2008; 451: 330-334. [PubMed]
Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, Obata K, Noguchi K. Повышенная регуляция рецептора P2Y12 в активированной микроглии является шлюзом передачи сигналов p38 и нейропатической боли. J Neurosci. 2008; 28: 2892-2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, Christensen AP, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. TRPA1 способствует холодному, механическому и химическому ноцицепциям, но не является существенным для трансдукции волосковых клеток. Neuron. 2006; 50: 277-289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, Rice FL, Stucky CL. TRPA1 модулирует механотрансдукцию в кожных сенсорных нейронах. J Neurosci. 2009; 29: 4808-4819. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Центральная сенсибилизация: генератор болевой гиперчувствительности центральной нервной пластичностью. J Pain. 2009; 10: 895-926. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. TRPV1 в отличие от TRPV2 ограничивается подмножеством механически нечувствительных кожных ноцицепторов, реагирующих на тепло. J Pain. 2008; 9: 298-308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Leffler A, Linte RM, Nau C, Reeh P, Babes A. Высокопороговый теплоактивный канал в культивированных нейронах ганглиозного крыла с дорсальным корнем напоминает TRPV2 и блокируется гадолинием. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12-22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Связанный с ванилоидным рецептором осмотически активированный канал (VR-OAC), кандидат-позвоночный осморецептор. Cell. 2000; 103: 525-535. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Аномальная осмотическая регуляция у мышей trpv4 - / -. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 13698-13703. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Lin YW, Cheng CM, Leduc PR, Chen CC. Понимание механотрансдукции сенсорного нерва через локализованное управление эластомерной матрицей. PLoS One. 2009; 4: e4293. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Индукция экспрессии CX3CL1 в астроцитах и ​​CX3CR1 в микроглии в спинном мозге крысиной модели нейропатической боли. J Pain. 2005; 6: 434-438. [PubMed]
Лю XJ, Гингрих Дж. Р., Варгас-Кабальеро М, Донг Ю.Н., Сенгар А., Беггс С., Ван Ш, Дин Х. К., Франкленд П. В., Солтер М. В.. Лечение воспалительной и нейропатической боли путем расцепления Src из NMDA-рецепторного комплекса. Nat Med. 2008; 14: 1325-1332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Лумпкин Е.А., Катерина М.Ю. Механизмы сенсорной трансдукции в коже. Природа. 2007; 445: 858-865. [PubMed]
Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, Yaksh TL. Усиление регуляции ганглия (альфа) дорсального корня (дельта) субъединицы кальциевого канала и его корреляции с аллодинией у крыс, страдающих спинальным повреждением нервов. J Neurosci. 2; 2001: 21-1868. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Ядовитые соединения активируют ионные каналы TRPA1 посредством ковалентной модификации цистеинов. Природа. 2007; 445: 541-545. [PubMed]
Madrid R, de la Pena E, Donovan-Rodriguez T, Belmonte C, Viana F. Переменный порог тригеминальных холодотермочувствительных нейронов определяется балансом между калиевыми каналами TRPM8 и Kv1. J Neurosci. 2009; 29: 3120-3131. [PubMed]
Малан Т.П., Мата Л.П., Порерка Ф. Спинальная ГАМК (А) и ГАМК (В) рецепторная фармакология в модели нейропатической боли крысы. Анестезиологии. 2002; 96: 1161-1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. Сохраненная острая боль и снижение невропатической боли у мышей, у которых отсутствует ПККгамма. Наука. 1997; 278: 279-283. [PubMed]
Mandadi S, Sokabe T, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, Fukumi-Tominaga T, Mizumura K, Tominaga M. TRPV3 в кератиноцитах передает информацию о температуре в сенсорные нейроны 2009 [свободная статья PMC] [PubMed]
Materazzi S, Nassini R, Andre E, Campi B, Amadesi S, Trevisani M, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Кокс-зависимые метаболиты жирных кислот вызывают боль через активацию раздражающего рецептора TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12045-12050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. Общие анестетики активируют ноцицептивный ионный канал для усиления боли и воспаления. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 8784-8789. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Идентификация холодного рецептора показывает общую роль каналов TRP в термочувствительности. Природа. 2002; 416: 52-58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Воспалительные медиаторы и модуляторы боли. В: McMahon SB, Koltzenburg M, редакторы. Настенный и Мельзакский учебник по боли. Elsevier; 2008. pp. 49-72.
Melzack R, Wall PD. Механизмы боли: новая теория. Наука. 1965; 150: 971-979. [PubMed]
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. In vivo молчание кальциевых каналов Ca (V) 3.2 T-типа в сенсорных нейронах уменьшает гипералгезию у крыс с вызванной стрептозоцином диабетической невропатией. Боль. 2009; 145: 184-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Глиа при патологической боли: роль фракталкина. J Neuroimmunol. 2008; 198: 113-120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, Biedenkapp J, O'Connor KA, Verge GM, Chapman G, Green P, Foster AC и др. Доказательства того, что экзогенный и эндогенный фракталкин могут индуцировать спинномозговое ноцицептивное облегчение у крыс. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294-2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. Глициновая ингибирующая дисфункция превращается в боль через эндонуроны PKCgamma. PLoS One. 2007; 2: e1116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. Канал катиона TRPV4 опосредует растягивающийся Ca2 + приток и высвобождение АТФ в первичных культурах уротелиальных клеток. J Biol Chem. 2009; 284: 21257-21264. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Частичное повреждение периферических нервов способствует избирательной потере ГАМКергического торможения на поверхностном спинном роге спинного мозга. J Neurosci. 2002; 22: 6724-6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ. Рецепторы и логика кодирования для горького вкуса. Природа. 2005; 434: 225-229. [PubMed]
Мураки К., Ивата Й, Катаносака Й, Ито Т, Ойя С., Шигекава М., Имаизуми Ю. TRPV2 является компонентом осмотически чувствительных катионных каналов в миоцитах мышиной аорты. Circ Res. 2003; 93: 829-838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. Nociceptor и свойства датчика клеток волос TRPA1, канал для боли и слуха. J Neurosci. 2005; 25: 4052-4061. [PubMed]
Надь I, Rang H. Ядовитое тепло активирует все чувствительные к капсаицину, а также субпопуляцию нечувствительных к капсаицину нейронов ганглиозного дорзального корня. Neuroscience. 1999; 88: 995-997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Wood JN. Нейропатическая боль развивается обычно у мышей, у которых отсутствуют как Na (v) 1.7, так и Na (v) 1.8. Мол боли. 2005; 1: 24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN. Nociceptor-специфическая делеция генов показывает важную роль для Nav1.7 (PN1) при острой и воспалительной боли. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 12706-12711. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Скиннер K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. Безвредный, не вредный вход вводит PKCgamma интернейроны спинного спинного рога через миелинированные афферентные волокна. J Neurosci. 2008; 28: 7936-7944. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi JR, Honore P, Luger NM, Finke MP, Li J, Lappi DA, Simone DA и др. Передача хронического ноцицепции спинальными нейронами, экспрессирующими рецептор вещества P. Наука. 1999; 286: 1558-1561. [PubMed]
Ноэль J, Циммерманн К., Бюссероллес J, Деваль E, Аллои А, Диохот С., Гай Н., Борсотто М., Рех П., Эшальер А и др. Механо-активированные каналы K + TRAAK и TREK-1 управляют как теплым, так и холодным восприятием. EMBO J. 2009; 28: 1308-1318. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Obata K, Katsura H, Miyoshi K, Kondo T, Yamanaka H, ​​Kobayashi K, Dai Y, Fukuoka T, Akira S, Noguchi K. Toll-подобный рецептор 3 способствует активации спинального глия и тактильной аллодинии после повреждения нерва. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson H, Cole J, Rylander K, McGlone F, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer H, Wessberg J, Elam M, Bushnell MC, et al. Функциональная роль немиелинизированных тактильных афферентов в человеческой волосистой коже: симпатическая реакция и локализация восприятия. Exp Brain Res. 2008; 184: 135-140. [PubMed]
Страница AJ, Brierley SM, Martin CM, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, Omari T, Lewin GR, Welsh MJ, et al. Ионный канал ASIC1 способствует висцеральной, но не кожной механорецепторной функции. Гастроэнтерологии. 2004; 127: 1739-1747. [PubMed]
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S и др. Канал TRP, который воспринимает холодные стимулы и ментол. Cell. 2002a; 108: 705-715. [PubMed]
Peier AM, Reeve AJ, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, Hergarden AC, Story GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P, et al. Теплочувствительный канал ГТО, выраженный в кератиноцитах. Наука. 2002b; 296: 2046-2049. [PubMed]
Perl ER. Идеи о боли, исторический взгляд. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71-80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, Bandell M, Hwang SW, Huynh T, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. Роль TRPA1 в механической гипералгезии проявляется в фармакологическом торможении. Мол боли. 2007; 3: 40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Полгар E, Хьюз Д.И., Архам А.З., Тодд А.Ю. Потеря нейронов из ламина I-III спинного дорзального рога не требуется для развития тактильной аллодинии в модели нейропатической боли, связанной с поврежденным нервом. J Neurosci. 2005; 25: 6658-6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Хроническая боль и медуллярное нисходящее облегчение. Тенденции Neurosci. 2002; 25: 319-325. [PubMed]
Цена MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, Stucky CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, et al. Для нормального ощущения ощущения требуется натриевой канал млекопитающих BNC1. Природа. 2000; 407: 1007-1011. [PubMed]
Цена MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, Sluka KA, Brennan TJ, Lewin GR, Welsh MJ. Катионный канал DRASIC способствует обнаружению мышечных мышей и мышечных раздражений. Neuron. 2001; 32: 1071-1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N, Johnson RD, Cooper BY. Сенсибилизация тепла в ноцицепторах кожи и мышц, выражающих различные комбинации белка TRPV1 и TRPV2. J Neurophysiol. 2007; 97: 2651-2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, North JM. Intrathecal ziconotide для невропатической боли: обзор. Практика боли. 2009; 9: 327-337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Физиология. Холодный ток в терморецептивных нейронах. Природа. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. Нейрон-глия перекрестные помехи становятся серьезными: роль в гиперчувствительности к боли. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21: 570-579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Иммунная система боли и анальгезии. В: Basbaum AI, Bushnell M, редакторы. Наука о боли. 2009. pp. 407-427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Baron A, Diochot S, Lazdunski M, Waldmann R. Нокаут канала ASIC2 у мышей не нарушает кожную механосенсацию, висцеральную механоноцицепцию и слух. J Physiol. 2004; 558: 659-669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Диссоциация механизмов опиоидных рецепторов, которые контролируют механическую и тепловую боль. Cell. 2009; 137: 1148-1159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. Новые классы чувствительных и невосприимчивых C nociceptors в коже человека. J Neurosci. 1995; 15: 333-341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. Вклад GABAA и глициновых рецепторов в центральную сенсибилизацию: растормаживание и контактную аллодинию в спинном мозге. J Neurophysiol. 1994; 72: 169-179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Борьба с болью у источника: новые идеи о ноцицепторах. Neuron. 1998; 20: 629-632. [PubMed]
История GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA, Hwang SW, et al. ANKTM1, TRP-подобный канал, экспрессируемый в ноцицептивных нейронах, активируется холодными температурами. Cell. 2003; 112: 819-829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G, Plant TD. OTRPC4, неселективный катионный канал, который обеспечивает чувствительность к внеклеточной осмолярности. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695-702. [PubMed]
Sugai E, Morimitsu Y, Iwasaki Y, Morita A, Watanabe T, Kubota K. Восприимчивые качества соединений, связанных с сансулом, оцененных с помощью сенсорного теста и активации крысиного TRPV1. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951-1957. [PubMed]
Suzuki M, Watanabe Y, Oyama Y, Mizuno A, Kusano E, Hirao A, Ookawara S. Локализация механочувствительного канала TRPV4 на коже мыши. Neurosci Lett. 2003; 353: 189-192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Напряженные каналы кальция при хронической боли: возникающая роль альтернативного сплайсинга. Pflugers Arch. 2008; 456: 459-466. [PubMed]
Такахаши А, Готох Х. Механочувствительные токи цельной ячейки в культивируемых соматосенсорных нейронах крыс. Brain Res. 2000; 869: 225-230. [PubMed]
Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. Роль CNS Toll-подобного рецептора 4 в врожденной нейроиммунитете и болезненной невропатии. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 5856-5861. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. Клонированный рецептор капсаицина объединяет множественные болеутоляющие стимулы. Neuron. 1998; 21: 531-543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. Разоблачение открывает ворота для передачи патологической боли в поверхностных нейрокининовых 1-рецептор-экспрессирующих нейронах в спинном мозге крысы. J Neurosci. 2006; 26: 1833-1843. [PubMed]
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ueda K, Kohsaka S, Inoue K. P2Y12 рецепторы в спинномозговой микроглии необходимы для невропатической боли после повреждения периферических нервов. J Neurosci. 2008; 28: 4949-4956. [PubMed]
Тревисани М., Сименс Дж, Матерацци С., Баутиста Д.М., Нассини Р., Кампи Б, Имамачи Н., Андре Э, Патакчини Р., Коттрелл Г.С. и др. 4-Hydroxynonenal, эндогенный альдегид, вызывает боль и нейрогенное воспаление посредством активации раздражающего рецептора TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 13519-13524. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K. P2X4-рецепторы, индуцированные в спиральной микроглии воротной тактильной аллодинии после повреждения нерва. Природа. 2003; 424: 778-783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Conquet F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. Повышенная регуляция рецепторов P2X4 в спинномозговой микроглии после повреждения периферического нерва способствует высвобождению BDNF и нейропатической боли. J Neurosci. 2008; 28: 11263-11268. [PubMed]
Verge GM, Milligan ED, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Фракталкин (CX3CL1) и фрактальный рецептор (CX3CR1) в спинномозговых и дорзальных корневых ганглиях в условиях базальной и невропатической боли. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150-1160. [PubMed]
Viana F, de la Pena E, Belmonte C. Специфичность холодной термотрансдукции определяется дифференциальной ионной канальной экспрессией. Nat Neurosci. 2002; 5: 254-260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, Harder L, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, et al. Белок устьичного домена, необходимый для сенсорного ощущения мыши. Природа. 2007; 445: 206-209. [PubMed]
Woodbury CJ, Zwick M, Wang S, Lawson JJ, Caterina MJ, Koltzenburg M, Albers KM, Koerber HR, Davis BM. Ноцицепторы, не имеющие TRPV1 и TRPV2, имеют нормальные тепловые отклики. J Neurosci. 2004; 24: 6410-6415. [PubMed]
Woolf CJ. Доказательства для центральной части гиперчувствительности боли после травмы. Природа. 1983; 306: 686-688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. Устойчивые токи через ионные каналы ASIC3 при умеренных изменениях рН, которые происходят во время ишемии миокарда. Circ Res. 2006; 99: 501-509. [PubMed]
Yaksh TL. Поведенческие и автономные корреляты тактильной вызванной аллодинии, вызванной ингибированием спинального глицина: эффекты модулирующих рецепторных систем и антагонистов возбуждающих аминокислот. Боль. 1989; 37: 111-123. [PubMed]
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, et al. Мутации в SCN9A, кодирующие альфа-субъединицу натриевого канала, у пациентов с первичной эритромальгией. J Med Genet. 2004; 41: 171-174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, Arneric SP, Snutch TP. Роль кальциевых каналов с напряжением в восходящих боковых путях. Brain Res Rev. 2009; 60: 84-89. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, Tan PH, Wen YR, Huang J, Ji RR. Роль пути CX3CR1 / p38 MAPK в спинномозговой микроглии для развития нейропатической боли после вызванного нервом расщепления фракталкином. Мозг Бехав Иммун. 2007; 21: 642-651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
Циммерманн К, Леффлер А, Бабес А, Цендан СМ, Карр Р.В., Кобаяши Дж, Нау С, Вуд Дж. Н., Рех П.В. Сенсорный нейронный натрий-канал Nav1.8 необходим для боли при низких температурах. Природа. 2007; 447: 855-858. [PubMed]
Зурборг С, Юргияс Б, Джира Дж. А., Каспани О., Хеппенстолл П.А. Прямая активация ионного канала TRPA1 Ca2 + Nat Neurosci. 2007; 10: 277-279. [PubMed]

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Дополнительные темы: боль в спине

Боль в спине является одной из наиболее распространенных причин инвалидности и пропущенных дней работы во всем мире. На самом деле, боли в спине объясняются как вторая по распространенности причина посещения врача, численность которых превосходит только инфекции верхних дыхательных путей. Примерно 80 процентов населения будут испытывать некоторый тип боли в спине, по крайней мере, один раз на протяжении всей их жизни. Позвоночник представляет собой сложную структуру, состоящую из костей, суставов, связок и мышц, среди других мягких тканей. Из-за этого травмы и / или усугубляемые условия, такие как грыжа межпозвоночных дисков, может в конечном итоге привести к симптомам боли в спине. Спортивные травмы или автомобильные травмы часто являются наиболее частыми причинами боли в спине, однако иногда самые простые движения могут иметь болезненные результаты. К счастью, альтернативные варианты лечения, такие как уход за хиропрактикой, могут помочь облегчить боль в спине с помощью спинальных регулировок и ручных манипуляций, что в конечном итоге улучшит облегчение боли.

блоге фото мультфильма paperboy большие новости

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ВАЖНАЯ ТЕМА: Лечение боли в пояснице

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТЕМЫ: ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЭКСТРА: Хроническая Боль и Лечение

Д-р Александр Хименес ♛
Продвинутое управление хиропрактики и здоровья ⚕ Здравоохранение Педагог • Травма, специалист по ишиасе • 915-850-0900
Мы приветствуем вас
Цель и страсти: я доктор хиропрактики, специализирующийся на прогрессивных, передовых методах лечения и процедурах функциональной реабилитации, ориентированных на клиническую физиологию, общее здоровье, практическую силовую подготовку и полную подготовку. Мы фокусируемся на восстановлении нормальных функций организма после травм шеи, спины, позвоночника и мягких тканей.

Мы используем специализированные протоколы хиропрактики, программы оздоровления, функциональное и интегративное питание, адаптивность и мобильность Фитнес-тренинг и системы перекрестной реабилитации для всех возрастов.

В дополнение к эффективной реабилитации мы также предлагаем нашим пациентам, инвалидам-ветеранам, спортсменам, молодым и старшим разнообразный портфель силового оборудования, высокоэффективные упражнения и расширенные варианты лечения маневренности. Мы объединились с ведущими врачами, терапевтами и тренерами городов, чтобы предоставить спортсменам высокого уровня конкурентоспособности возможность подтолкнуть себя к самым высоким способностям на наших объектах.

Мы были благословлены, чтобы использовать наши методы с тысячами Эль-Пасоан за последние три десятилетия, что позволило нам восстановить здоровье и фитнес наших пациентов при осуществлении исследований нехирургических методов и функциональных оздоровительных программ.

Наши программы являются естественными и используют способность организма достигать конкретных измеренных целей, а не вводить вредные химические вещества, спорную гормональную замену, необоснованные операции или наркотики. Мы хотим, чтобы вы жили функциональной жизнью, которая выполнялась с большей энергией, позитивным отношением, улучшением сна и меньшей болью. Наша цель - в конечном итоге предоставить нашим пациентам возможность поддерживать здоровый образ жизни.

С небольшим трудом мы сможем достичь оптимального здоровья вместе, независимо от возраста и инвалидности.

Присоединяйтесь к нам, чтобы улучшить свое здоровье для вас и вашей семьи.

Это все: ЖИЗНЬ, ЛЮБОВЬ И ВОПРОСЫ! 🍎

Добро пожаловать!

EL PASO LOCATIONS

Центральный:
6440 Gateway East, Ste B
Телефон: 915-850-0900

Восточная сторона:
11860 Vista Del Sol, Ste 128
Телефон: 915-412-6677

en English
X