Голодание и рак: молекулярные механизмы и клиническое применение
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Голодание и рак: молекулярные механизмы и клиническое применение

Алессио Ненсиони, Ирен Каффа, Сальваторе Кортеллино и Вальтер Д. Лонго

Аннотация | Уязвимость раковых клеток к недостатку питательных веществ и их зависимость от конкретных метаболитов являются новыми признаками рака. Диеты натощак или имитирующие голодание (FMD) приводят к широким изменениям факторов роста и уровней метаболитов, создавая среду, которая может снизить способность раковых клеток адаптироваться и выживать и, таким образом, улучшать эффекты терапии рака. Кроме того, голодание или ящур повышают устойчивость к химиотерапии в нормальных, но не раковых клетках и способствуют регенерации в нормальных тканях, что может помочь предотвратить вредные и потенциально опасные для жизни побочные эффекты лечения. В то время как голодание плохо переносится пациентами, как на животных, так и в клинических исследованиях показано, что циклы низкокалорийного ящура возможны и в целом безопасны. Несколько клинических испытаний, оценивающих влияние поста или ящура на нежелательные явления, возникающие при лечении, и на результаты эффективности, продолжаются. Мы предлагаем, чтобы комбинация ящура с химиотерапией, иммунотерапией или другими видами лечения представляла собой потенциально многообещающую стратегию для повышения эффективности лечения, предотвращения развития резистентности и уменьшения побочных эффектов.

Факторы, связанные с питанием и образом жизни, являются ключевыми детерминантами риска развития рака, причем некоторые виды рака в большей степени зависят от привычек питания, чем другие1–9. В соответствии с этим понятием, ожирение, по оценкам, составляет от 14% до 20% всей смертности от рака в Соединенных Штатах. Штаты7, ведущие к руководству по питанию и физической активности для снижения риска развития рак6. Кроме того, учитывая возникающую склонность раковых клеток, но не нормальных тканей, не подчиняться сигналам против роста (вследствие онкогенных мутаций) 10 и их неспособности должным образом адаптироваться к условиям голодания11,12, растет интерес к возможности того, что определенные калории Диеты с ограниченным количеством диет также могут стать неотъемлемой частью профилактики рака и, возможно, лечения рака как средства повышения эффективности и переносимости противоопухолевых агентов 11 – 13.

Несмотря на то, что за последнее десятилетие мы стали свидетелями беспрецедентных изменений и значительных достижений в лечении рака14,15, по-прежнему существует острая необходимость в более эффективных и, возможно, лечебные подходы для опухоли но также и, что не менее важно, для стратегий по снижению побочных эффектов лечения рака15,16. Проблема возникающих при лечении нежелательных явлений (TEAE) является одним из ключевых препятствий в медицинской онкологии15,16. Фактически, многие пациенты с раком испытывают острые и / или долгосрочные побочные эффекты лечения рака, которые могут потребовать госпитализации и агрессивного лечения (такого как антибиотики, кроветворной факторы роста и переливания крови) и сильно влияют на качество их жизни (например, химиотерапия периферическая невропатия) 16. Таким образом, оправданные и ожидаемые эффективные стратегии по снижению токсичности окажут серьезное медицинское, социальное и экономическое воздействие15,16.

Пост заставляет здоровые клетки войти в режим медленного деления и высокой степени защиты, который защищает их от токсических оскорблений, вызванных противоопухолевыми препаратами, и при этом сенсибилизирует различные типы раковых клеток к этой терапии 11,12,17. Это открытие подразумевает, что одно диетическое вмешательство может потенциально помочь решить различные и одинаково важные аспекты терапии рака.

В этой статье «Мнение» мы обсуждаем биологическое обоснование использования голодных или имитирующих голодание диет (ящур) для затупления ЧАЯ, а также для профилактики и лечения рака. Мы также иллюстрируем предостережения этого экспериментального подхода 18,19 и опубликованные и продолжающиеся клинические исследования, в которых голодание или ящур были применены к пациентам с раком.

Системный и клеточный ответ на голодание

Пост приводит к изменениям в активности многих метаболических путей, связанных с переходом в режим, способный генерировать энергию и метаболиты с использованием источников углерода, высвобождаемых преимущественно из жировой ткани и частично из мышц. Изменения уровня циркулирующих гормонов и метаболитов приводят к снижению клеточного деления и метаболическая активность нормальных клеток и в конечном итоге защитить их от химиотерапевтических оскорблений11,12. Раковые клетки, не подчиняющиеся порядкам против роста, диктуемым этими условиями голодания, могут иметь противоположный ответ нормальных клеток и, следовательно, становятся чувствительными к химиотерапии и другим методам лечения рака.

Системный ответ на голодание

Ответ на голодание частично регулируется циркулирующими уровнями глюкозы, инсулина, глюкагона, гормона роста (GH), IGF1, глюкокортикоидов и адреналин. На начальном этапе после поглощения, который обычно длится 6 – 24hours, уровни инсулина начинают падать, а уровни глюкагона повышаются, способствуя разрушению запасов гликогена в печени (которые истощаются примерно через 24hours) и последующему выделению глюкозы для получения энергии.

Глюкагон и низкий уровень инсулина также стимулируют расщепление триглицеридов (которые в основном хранятся в жировой ткани) на глицерин и свободные жирные кислоты. Во время голодания большинство тканей использует жирные кислоты для производства энергии, в то время как мозг полагается на глюкозу и кетоновые тела, вырабатываемые гепатоцитами (кетоновые тела могут быть получены из ацетил-КоА, образующегося в результате β-окисления жирных кислот или из кетогенных аминокислот). В кетогенной фазе голодания кетоновые тела достигают концентраций в миллимолярных пределах, обычно начиная с 2 – 3 дней с начала голодания. Вместе с глицерином и аминокислотами, полученными из жира, кетоновые тела способствуют глюконеогенезу, который поддерживает уровни глюкозы при концентрации приблизительно 4mM (70mg на дл), которая в основном используется мозгом.

Глюкокортикоиды и адреналин также способствуют метаболической адаптации к пост, помогая поддерживать уровень сахара в крови и стимулируя липолиз20,21. Примечательно, что хотя голодание может, по крайней мере, временно увеличивать уровни GH (для увеличения глюконеогенеза и липолиза и для снижения уровня глюкозы в периферической крови), голодание снижает уровни IGF1. Кроме того, в условиях голодания биологическая активность IGF1 частично ограничивается увеличением уровней инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок 1 (IGFBP1), который связывается с циркулирующим IGF1 и предотвращает его взаимодействие с соответствующим рецептором клеточной поверхности 22.

Наконец, голодание снижает уровень циркулирующего лептина, гормона, преимущественно вырабатываемого адипоцитами, который подавляет чувство голода, в то же время увеличивая уровни адипонектина, который увеличивает расщепление жирных кислот23,24. Таким образом, в заключение следует отметить, что отличительными признаками системного ответа млекопитающих на голодание являются низкие уровни глюкозы и инсулина, высокие уровни глюкагона и кетоновых тел, низкие уровни IGF1 и лептина и высокие уровни адипонектина.

Клеточный ответ на голодание

Реакция здоровых клеток на голодание эволюционно сохраняется и обеспечивает защиту клеток, и, по крайней мере, у модельных организмов было показано, что они увеличивают продолжительность жизни и продолжительность жизни 12,22,25 – 31. IGF1 сигнализация каскад является ключом сигнализация путь, участвующий в опосредовании эффектов голодания на клеточном уровне. При нормальном питании потребление белка и повышенный уровень аминокислот повышают уровни IGF1 и стимулируют активность AKT и mTOR, тем самым усиливая синтез белка. Наоборот, во время голодания уровни IGF1 и нисходящая передача сигналов уменьшаются, снижая AKT-опосредованное ингибирование транскрипционных факторов FOXO млекопитающих и позволяя этим транскрипционным факторам трансактивировать гены, что приводит к активации ферментов, таких как гемоксигеназы 1 (HO1), супероксиддисмутазы ( SOD) и каталаза с антиоксидантной активностью и защитным действием 32 – 34. Высокие уровни глюкозы стимулируют протеинкиназу А (ПКА) сигнализация, который негативно регулирует главный датчик энергии AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) 35, который, в свою очередь, предотвращает экспрессию фактора устойчивости к стрессу транскрипционного белка раннего роста 1 (EGR1) (Msn2 и / или Msn4 в дрожжах) 26,36 ,

Пост и вызванное этим ограничение глюкозы ингибируют активность PKA, увеличивают активность AMPK и активируют EGR1 и тем самым достигают защитных эффектов для клеток, в том числе для миокарда 22,25,26. Наконец, голодание и ящур (см. Ниже их состав) также способны стимулировать регенеративные эффекты (Box 1) с помощью молекулярных механизмов, некоторые из которых вовлечены в рак, таких как усиление аутофагии или индукция активности сиртуина22,37 – 49.

рак и пост Эль Пасо TX.

Диетические подходы при раке ящура

Диетические подходы, основанные на голодании, которые были более тщательно исследованы в онкологии, как в доклинических, так и в клинических условиях, включают голодание в воде (воздержание от всех продуктов питания и напитков, кроме воды) и FMDs11,12,17,25,26,50 – 60 (Таблица 1). Предварительные клинические данные показывают, что для достижения клинически значимых эффектов в онкологии может потребоваться не менее 48часов, таких как предотвращение вызванного химиотерапией повреждения ДНК здоровых тканей и помощь в поддержании пациент качество жизни при химиотерапии52,53,61.

рак и пост Эль Пасо TX.

Тем не менее, большинство пациентов отказываются или испытывают трудности с завершением водного голодания, и потенциальные риски дефицита калорий и микроэлементов, связанные с этим, трудно оправдать. Ящур - это диетические режимы, разработанные с медицинской точки зрения, с очень низким содержанием калорий (то есть обычно между 300 и 1,100kcal в день), сахарами и белками, которые воссоздают многие эффекты голодания только в воде, но с лучшей приверженностью пациента и сниженным пищевым риском22,61,62. Во время ящура пациенты обычно получают неограниченное количество воды, небольших стандартизированных порций овощных бульонов, супов, соков, ореховых батончиков и травяных чаев, а также добавок микроэлементов. В клиническом исследовании месячных циклов 3 ящура 5-дня у здоровых людей, в целом, диета хорошо переносилась и снижала содержание жира в туловище и в целом, артериальное давление и уровни IGF162. В предыдущих и текущих онкологических клинических испытаниях голодание или ящур обычно назначались каждые 3 – 4 недели, например, в сочетании с режимами химиотерапии, и их продолжительность варьировалась между 1 и 5 днями 52,53,58,61,63 – 68. Важно отметить, что в этом исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах (уровень G3 или выше, в соответствии с Общими терминологическими критериями для побочных явлений) 52,53,58,61.

Кетогенные Диеты

Кетогенные диеты (КД) - это диетические режимы с нормальной калорийностью, высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов69,70. В классическом КД соотношение между весом жира и общей массой углеводов и белков составляет 4: 1. Следует отметить, что ящуры также являются кетогенными, поскольку они содержат большое количество жира и способны вызывать значительное повышение (≥0.5 ммоль на литр) уровней циркулирующих кетоновых тел. У людей KD также может снижать уровни IGF1 и инсулина (более чем на 20% от базовых значений), хотя на эти эффекты влияют уровни и типы углеводов и белков в рационе 71. KDs могут снизить уровень глюкозы в крови, но они обычно остаются в пределах нормального диапазона (то есть> 4.4 ммоль на литр) 71.

Примечательно, что KD могут быть эффективными для предотвращения увеличения глюкозы и инсулина, которое обычно происходит в ответ на ингибиторы PI3K, что было предложено для ограничения их эффективности 72. Традиционно, КД использовались для лечения рефрактерной эпилепсии, главным образом у детей 69. В мышиной модели KD вызывают противоопухолевые эффекты, особенно в глиобластоме 70,72 – 86. Клинические исследования показывают, что KD, вероятно, не обладают значительной терапевтической активностью при использовании в качестве отдельных препаратов у пациентов с раком, и предполагают, что потенциальные преимущества этих диет следует искать в сочетании с другими подходами, такими как химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенное лечение, ингибиторы PI3K. и FMDs72,73.

Сообщалось, что КД обладают нейропротекторным действием на периферические нервы и в гиппокампе 87,88. Тем не менее, еще предстоит установить, имеют ли КД прорегенерирующие эффекты, сходные с голоданием или ящуром (вставка 1), и могут ли КД также использоваться для защиты живых млекопитающих от токсичности химиотерапии. Примечательно, что регенеративные эффекты голодания или ящура, по-видимому, максимизируются путем перехода из режима «голодная реакция», который включает разрушение клеточных компонентов и гибель многих клеток, и период повторного кормления, в котором клетки и ткани подвергаются reconstruction22. Поскольку КД не приводят к принудительному входу в режим голодания, не способствуют значительному разрушению внутриклеточных компонентов и тканей и не включают период повторного кормления, они вряд ли станут причиной координированной регенерации, наблюдаемой во время повторного ящура.

Ограничение калорийности

В то время как хроническое ограничение калорий (CR) и диеты с дефицитом специфических аминокислот очень отличаются от периодического голодания, они разделяют с голоданием и ящуром более или менее избирательное ограничение в питательных веществах и оказывают противоопухолевые эффекты 81,89 – 112. CR обычно включает в себя хроническое снижение потребления энергии на 20 – 30% по сравнению со стандартным потреблением калорий, что позволило бы человеку поддерживать нормальный вес 113,114. Он очень эффективен в снижении сердечно-сосудистых факторов риска и заболеваемости раком у модельных организмов, включая приматов 108,109,114.

Однако CR может вызывать побочные эффекты, такие как изменения внешнего вида, повышенная чувствительность к холоду, снижение силы, нарушения менструального цикла, бесплодие, потеря либидо, остеопороз, замедление заживления ран, одержимость едой, раздражительность и депрессия. У пациентов с раком существуют серьезные опасения, что оно может усугубить недоедание и что оно неизбежно приведет к чрезмерной потере мышечной массы тела 18,113 – 116. CR снижает уровень глюкозы в крови натощак, хотя они остаются в пределах нормы 114. У людей хронический CR не влияет на уровни IGF1, если только не применяется умеренное ограничение белка 117.

Исследования показывают, что, уменьшая передачу сигналов mTORC1 в клетках Панета, CR увеличивает их функцию стволовых клеток и что он также защищает резервные кишечные стволовые клетки от повреждения ДНК 118,119, но неизвестно, вызывает ли CR про-регенеративные эффекты в других органах. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голодание и ящур создают метаболический, регенеративный и защитный профиль, который является отчетливым и, вероятно, более мощным, чем тот, который вызывается КД или КР.

Голодание и ящур в терапии: влияние на уровень гормонов и метаболитов

Многие из изменений в уровнях циркулирующих гормонов и метаболитов, которые обычно наблюдаются в ответ на голодание, обладают способностью оказывать противоопухолевые эффекты (то есть сниженные уровни глюкозы, IGF1, инсулина и лептина и повышенные уровни адипонектина) 23,120,121 и / или обеспечить защиту здоровых тканей от побочных эффектов (то есть снижения уровня IGF1 и глюкозы). Поскольку кетоновые тела могут ингибировать деацетилазы гистонов (HDAC), вызванное голоданием увеличение кетоновых тел может помочь замедлить рост опухоли и способствовать дифференцировке посредством эпигенетических механизмов122.

Однако было показано, что ацетоацетат кетонового тела ускоряет, а не уменьшает рост определенных опухолей, таких как меланомы с мутированным BRAF123. Те изменения, в отношении которых имеются убедительные доказательства роли благотворного влияния поста и ящура на рак, - это снижение уровня IGF1 и глюкозы. На молекулярном уровне голодание или ящур уменьшают внутриклеточные сигнальные каскады, включая IGF1R – AKT – mTOR – S6K и cAMP – PKA, повышают аутофагию, помогают нормальным клеткам противостоять стрессу и повышают противоопухолевый иммунитет25,29,56,124

Дифференциальная стрессоустойчивость: повышение переносимости химиотерапии

Некоторые ортологи онкогена дрожжей, такие как Ras и Sch9 (функциональный ортолог млекопитающих S6K), способны снижать стрессоустойчивость в модельных организмах 27,28. Кроме того, мутации, которые активируют IGF1R, RAS, PI3KCA или AKT, или которые инактивируют PTEN, присутствуют в большинстве случаев рака человека 10. Вместе это привело к гипотезе о том, что голодание будет вызывать противоположные эффекты при раке по сравнению с нормальными клетками с точки зрения их способности противостоять клеточным стрессорам, включая химиотерапию. Другими словами, голод может привести к дифференциал стрессоустойчивость (DSR) между нормальными и раковыми клетками.

Согласно гипотезе DSR, нормальные клетки реагируют на голод путем подавления связанных с пролиферацией генов биогенеза и / или сборки рибосом, что вынуждает клетки переходить в режим самообеспечения и защищает их от повреждений, вызванных химиотерапией, радиотерапией и другими токсическими агентами. Напротив, в раковых клетках этот режим самообслуживания предотвращается посредством онкогенных изменений, которые вызывают конститутивное ингибирование путей ответа на стресс 12 (рис. 1). В соответствии с моделью DSR, кратковременное голодание или удаление протоонкогена гомологи (то есть Sch9 или оба Sch9 и Ras2) усиливали защиту Saccharomyces cerevisiae от окислительного стресса или химиотерапевтических препаратов до 100-кратно по сравнению с дрожжевыми клетками, экспрессирующими конститутивно активный онкоген гомолог Ras2val19.

рак и пост Эль Пасо TX.

Аналогичные результаты были получены в клетках млекопитающих: воздействие среды с низким содержанием глюкозы защищало первичные мышиные глиальные клетки от токсичности перекисью водорода или циклофосфамидом (прооксидантным химиотерапевтическим средством), но не защищало линии клеток рака глиомы мыши и человека и нейробластомы. В соответствии с этими наблюдениями, 2-день голодание эффективно увеличивало выживаемость мышей, получавших высокие дозы этопозида, по сравнению с не голодавшими мышами и увеличивало выживаемость при нейробластоме allograftbearing мыши по сравнению с не голодавшими опухолями-мышами12.

Последующие исследования показали, что снижение передачи сигналов IGF1 в ответ на голодание защищает первичные глию и нейроны, но не клетки глиомы и нейробластомы, от циклофосфамида и от прооксидантных соединений и защищает эмбриональные фибробласты мыши от доксорубицина 29. Мышей IGF1 с дефицитом печени (LID), трансгенных животных с условной делецией гена Igf1 в печени, которые демонстрируют снижение 70 – 80% в циркулирующих уровнях IGF1 (уровни, аналогичные уровням, достигнутым при голодании в 72-час у мышей), 29,125 были защищены от три из четырех испытанных химиотерапевтических препаратов, включая доксорубицин.

Гистологические исследования показали признаки сердечной миопатии, вызванной доксорубицином, только у контрольных мышей, получавших доксорубицин, но не у мышей LID. В экспериментах с меланомными животными, получавшими доксорубицин, не наблюдалось различий в отношении прогрессирования заболевания у контрольных и LID мышей, что указывает на то, что раковые клетки не были защищены от химиотерапии сниженными уровнями IGF1. Тем не менее, опять же, опухолевые мыши с LID продемонстрировали замечательное преимущество в выживаемости по сравнению с контрольными животными благодаря их способности противостоять токсичности доксорубицина 29. Таким образом, в целом эти результаты подтвердили, что подавление IGF1 является ключевым механизмом, посредством которого голодание повышает переносимость химиотерапии.

Как дексаметазон, так и ингибиторы mTOR широко используются в лечении рака либо благодаря их эффективности в качестве противорвотных и анти-аллергические реакции (то есть кортикостероиды) или для их противоопухолевые свойства (то есть кортикостероиды и ингибиторы mTOR). Однако одним из их основных и часто ограничивающих дозу побочных эффектов является гипергликемия, В соответствии с представлением о повышении уровня глюкозы-цАМФ-ПКА сигнализация снижает устойчивость к токсичности химиотерапевтических препаратов12,26,126, как дексаметазон и рапамицин усиливает токсичность доксорубицина у кардиомиоцитов мышей и мышей26. Интересно, что было возможно обратить вспять такую ​​токсичность путем снижения уровня циркулирующей глюкозы через голодание или инъекции инсулина 26.

Эти вмешательства снижают активность PKA, одновременно увеличивая активность AMPK и, тем самым, активируя EGR1, указывая на то, что сигнализация cAMP-PKA опосредует индуцированный натощак DSR через EGR1 (ссылка 26). EGR1 также способствует экспрессии кардиопротективных пептидов, таких как предсердный натрийуретический пептид (ANP) и натрийуретический пептид B-типа (BNP), в ткани сердца, что способствует устойчивости к доксорубицину. Кроме того, голодание и / или ящур могут защищать мышей от доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии, усиливая аутофагию, которая может способствовать здоровью клеток за счет снижения продукции активных форм кислорода (АФК) путем устранения дисфункциональных митохондрий и удаления токсических агрегатов.

Помимо снижения токсичности, индуцированной химиотерапией, в клетках и увеличения выживаемости мышей, получавших химиотерапию, циклы голодания индуцируют регенерацию костного мозга и предотвращают иммуносупрессию, вызванную циклофосфамидом, как в PKA, так и в IGF1-режиме25. Таким образом, убедительные результаты доклинических исследований указывают на способность поста и ящура повышать переносимость химиотерапии и избегать серьезных побочных эффектов. Поскольку первоначальные клинические данные еще больше подтверждают этот потенциал, эти доклинические исследования дают четкое обоснование для оценки ящура в рандомизированных клинических исследованиях с TEAE в качестве первичной конечной точки.

Дифференциальная стрессовая сенсибилизация: увеличение гибели раковых клеток

При использовании отдельно, большинство диетических вмешательств, включая голодание и ящур, имеют ограниченный эффект против прогрессирования рака. Согласно гипотезе дифференциальной сенсибилизации к стрессу (DSS), сочетание голодания или ящура со вторым лечением является гораздо более многообещающим 11,12. Эта гипотеза предсказывает, что, хотя раковые клетки способны адаптироваться к ограниченным концентрациям кислорода и питательных веществ, многие типы раковых клеток не способны выполнять изменения, которые позволили бы выжить в дефицитной и токсичной среде, вызванной сочетанием голодания и химиотерапии. , например. Ранние эксперименты по раку молочной железы, меланоме и Клетки глиомы обнаружили парадоксальное увеличение экспрессии генов, связанных с пролиферацией, или генов биогенеза и сборки рибосом в ответ на голодание 11,12. Такие изменения сопровождались неожиданной активацией AKT и S6K, склонностью вызывать повреждение АФК и ДНК и сенсибилизация к ДНК-повреждающим препаратам (через DSS) 11.

Мы рассматриваем такой неподходящий ответ раковых клеток на измененные состояния, включая снижение уровня IGF1 и уровня глюкозы, вызванного голоданием или ящуром, в качестве ключевого механизма, лежащего в основе противоопухолевые свойства этих диетических вмешательств и их потенциальная полезность для разделения эффектов противоопухолевого лечения на нормальные и злокачественные клетки11,12 (рис. 1). В соответствии с гипотезой DSS периодических циклов голодания или ящура достаточно, чтобы замедлить рост многих типов опухоль клетки, начиная от линий клеток солидных опухолей до клеток лимфолейкоза у мышей и, что наиболее важно, для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическим средствам, радиотерапии и ингибиторам тирозинкиназы (TKI) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128.

рак и пост Эль Пасо TX.

Снижая доступность глюкозы и увеличивая β-окисление жирных кислот, голодание или ящур также могут способствовать переходу от аэробного гликолиза (эффект Варбурга) к митохондриальному окислительному фосфорилированию в раковых клетках, что необходимо для поддержания роста раковых клеток в среде с наибольшим количеством питательных веществ50 (Рис. 2). Это переключение приводит к увеличению выработки АФК 11 в результате повышения дыхательной активности митохондрий и может также включать снижение окислительно-восстановительного потенциала клеток вследствие снижения синтеза глутатиона в результате гликолиза и пентозофосфатного пути 50. Комбинированный эффект увеличения АФК и снижения антиоксидантной защиты усиливает окислительный стресс в раковых клетках и усиливает активность химиотерапии. Примечательно, что высокая гликолитическая активность, демонстрируемая высокой выработкой лактата, является предиктором агрессивности и метастатической предрасположенности при некоторых типах рака 129, антиварбургские эффекты голодания или ящура потенциально могут быть особенно эффективными против агрессивных и метастатических раковых заболеваний.

Помимо изменений в метаболизме, голодание или ящур вызывают другие изменения, которые могут способствовать DSS в раковых клетках поджелудочной железы. Пост увеличивает уровни экспрессии equilibrative Нуклеозидный транспортер 1 (ENT1), транспортер гемцитабина через плазматическую мембрану, приводит к улучшению активности этого препарата 128. В клетках рака молочной железы голодание вызывает SUMO2-опосредованную и / или SUMO3-опосредованную модификацию REV1, ДНК-полимеразы и p53-связывающего белка 127. Эта модификация уменьшает способность REV1 ингибировать p53, что приводит к усилению p53-опосредованной транскрипции проапоптотических генов и, в конечном итоге, к гибели раковых клеток (Fig. 2). Пост также увеличивает способность обычно вводимых TKI останавливать рост и / или гибель раковых клеток путем усиления ингибирования передачи сигналов MAPK и, таким образом, блокирования экспрессии гена, зависящего от фактора транскрипции E2F, а также путем снижения поглощения глюкозы 17,54.

Наконец, голодание может активировать рецептор лептина и его вниз по течению сигнализация через белок PR / SET домена 1 (PRDM1) и тем самым ингибируют инициацию и обращают вспять прогрессирование B-клеток и T-клеток острого лимфобластного лейкемия (ВСЕ), но не острого миелоида лейкемия (ОМЛ) 55. Интересно, что независимое исследование продемонстрировало, что предшественники В-клеток демонстрируют состояние хронического ограничения в глюкозе и запасах энергии, вызванных факторами транскрипции PAX5 и IKZF1 (ссылка 130). Было показано, что мутации в генах, кодирующих эти два белка, которые присутствуют в более чем 80% случаев ALL-клеток до B, увеличивают поглощение глюкозы и уровни АТФ. Однако восстановление PAX5 и IKZF1 в клетках preB-ALL привело к энергетическому кризису и гибели клеток. Взятый вместе с предыдущим исследованием, эта работа указывает на то, что ALL может быть чувствительным к ограничению питательных веществ и энергии, вызванному голоданием, возможно, являясь хорошим клиническим кандидатом для тестирования эффективности поста или ящура

Примечательно, что вполне вероятно, что многие типы раковых клеток, включая AML29, могут приобретать резистентность, обходя метаболические изменения, вызванные голоданием или ящуром, причем эта вероятность еще больше увеличивается из-за метаболической гетерогенности, которая характерна для многих видов рака 129. Таким образом, основной целью на ближайшее будущее будет определение типов рака, наиболее восприимчивых к этим диетическим режимам, с помощью биомаркеров. С другой стороны, в сочетании со стандартной терапией голодание или ящур редко приводят к приобретению резистентности на моделях раковых мышей, а устойчивость к голоданию в сочетании с химиотерапией также редко встречается в исследованиях in vitro, что подчеркивает важность выявления методов лечения, которые, в сочетании с ящуром приводят к сильным токсическим эффектам против раковых клеток с минимальной токсичностью для нормальных клеток и тканей11,17,50,55 – 57,59,124.

Повышение противоопухолевого иммунитета при голодании или ящуре

Последние данные свидетельствуют о том, что голодание или ящур сами по себе и в большей степени в сочетании с химиотерапией вызывают расширение лимфоидных предшественников и способствуют опухоль Иммунная атака через разные механизмы25,56,60,124. Ящур уменьшил экспрессию HO1, белка, который обеспечивает защиту от окислительного повреждения и апоптоза в раковых клетках in vivo, но усилил экспрессию HO1 в нормальных клетках 124,131. Снижение регуляции HO1 в раковых клетках опосредует индуцированную ящуром хемосенсибилизацию путем увеличения CD8 + инфильтрирующей опухоль лимфоцит-зависимой цитотоксичности, чему может способствовать подавление регуляции регуляторных T-клеток 124 (рис. 2). Другое исследование, которое подтвердило способность поста или ящура и миметиков CR улучшать противоопухолевый иммунологический надзор, предполагает, что противоопухолевые эффекты поста или ящура могут применяться к компетентным в отношении аутофагии, но не дефицитным по аутофагии ракам56. Наконец, недавнее исследование постного дня в течение недель 2 на модели рака толстой кишки мыши показало, что, активируя аутофагию в раковых клетках, голодание подавляет экспрессию CD73 и, следовательно, снижает выработку иммунодепрессивного аденозина раковыми клетками 60. В конечном итоге было показано, что подавление CD73 через голодание предотвращает смещение макрофагов к иммунодепрессивному фенотипу M2 (Fig. 2). На основании этих исследований было бы интересно предположить, что ящур может быть особенно полезен вместо или в сочетании с ингибиторами иммунной контрольной точки 132, противораковыми вакцинами или другими лекарственными средствами, которые вызывают противоопухолевые иммунитет, включая некоторые обычные химиотерапевтические препараты 133.

Противораковые диеты в мышиной модели

В целом, результаты доклинических исследований поста или ящура на моделях рака у животных, включая модели метастатического рака (Таблица 2), показывают, что периодическое голодание или ящур достигают плейотропных противоопухолевых эффектов и усиливают активность химиотерапевтических средств и TKI, оказывая защитные и регенеративные эффекты. в нескольких органах22,25. Достижение того же эффекта без голодания и / или ящура потребовало бы сначала идентификации, а затем использования множества эффективных, дорогостоящих и часто токсичных лекарств, и, вероятно, без преимущества стимулирования защиты здоровых клеток. Следует отметить, что, по крайней мере, в двух исследованиях голодание в сочетании с химиотерапией оказалось единственным вмешательством, способным достичь либо полной регрессии опухоли, либо долгосрочной выживаемости у постоянной фракции обработанных животных11,59

рак и пост Эль Пасо TX.

Хронические КД также показывают опухоль эффект задержки роста при использовании в качестве монотерапии, особенно на моделях мышей с раком мозга 77,78,80 – 82,84,134. Глиомы у мышей, поддерживаемые на хронической KD, имеют пониженную экспрессию маркера гипоксии карбоангидразы 9 и гипоксии-индуцируемого фактора 1α, сниженную активацию ядерного фактора -κB и пониженную экспрессию сосудистых маркеров (то есть рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2, матриксную металлопротеиназу) 2 и виментина) На модели глиомы у внутричерепных мышей у мышей, получавших KD, наблюдалось повышенное опухоль-реактивный врожденные и адаптивные иммунные ответы, которые были в основном опосредованы CD8 + T-клетками 79. Показано, что КД улучшают активность карбоплатина, циклофосфамида и лучевой терапии при глиоме, раке легких и мышиные модели нейробластомы 73 – 75,135. Кроме того, недавнее исследование показывает, что КД может быть очень полезным в сочетании с ингибиторами PI3K72. Блокируя инсулин сигнализацияЭти агенты способствуют распаду гликогена в печени и предотвращают поглощение глюкозы в скелетных мышцах, что приводит к преходящему гипергликемия и к компенсаторному выделению инсулина из поджелудочной железы (явление, известное как «обратная связь с инсулином»). В свою очередь это повышение в уровнях инсулина, который может быть длительным, особенно у пациентов с инсулинорезистентностью, реактивирует PI3K-mTOR сигнализация in опухоли, таким образом, сильно ограничивая преимущества ингибиторов PI3K. Было показано, что KD очень эффективен в предотвращении обратной связи с инсулином в ответ на эти лекарственные средства и сильно улучшает их противораковую активность у мышей. Наконец, согласно исследованию, проведенному на модели кахексии, вызванной опухолями мыши (опухоли MAC16), KD могут помочь предотвратить потерю жира и массы обезжиренного тела у пациентов с раком 85.

CR снижал онкогенез на моделях генетического рака мышей, на моделях мышей со спонтанным онкогенезом и на моделях мышей, индуцированных канцерогеном, а также на обезьянах 91,92,97,98,101,102,104 – 106,108,109,136 – 138. Напротив, исследование показало, что CR со среднего возраста на самом деле увеличивает частоту новообразований плазматических клеток у мышей C57Bl / 6139. Однако в том же исследовании CR также продлил максимальную продолжительность жизни приблизительно на 15%, и наблюдаемое увеличение заболеваемости раком было связано с увеличением продолжительности жизни мышей, перенесших CR, возраст, в котором опухоль мыши, перенесшие CR, умерли, и процент опухоль мыши, перенесшие CR, которые умерли. Таким образом, авторы пришли к выводу, что CR, вероятно, замедляет продвижение и / или прогрессирование существующих лимфоидных раков. Метаанализ, сравнивающий хронический CR с перемежающимся CR с точки зрения их способности предотвращать рак у грызунов, пришел к выводу, что прерывистый CR более эффективен в моделях мыши с генетической инженерией, но он менее эффективен в моделях крыс с химической индукцией 90. CR было показано, чтобы замедлить опухоль рост и / или продление выживаемости мышей на различных моделях раковых мышей, включая рак яичников и рак поджелудочной железы140,94 и нейробластома81.

Важно, что CR улучшил активность противоопухолевого лечения на нескольких моделях рака, включая активность антитела против IgF1R (ганитумаб) против рака предстательной железы141, циклофосфамида против клеток нейробластомы135 и ингибирование аутофагии в ксенотрансплантатах клеток HRAS-G12VHT-трансформированных половых органов ребенка. Однако CR или KD в сочетании с противоопухолевой терапией, по-видимому, менее эффективны, чем голодание. Исследование на мышах показало, что, в отличие от одного только голодания, один CR не был способен уменьшить рост подкожно растущих глиом GL100 мыши и что, опять же, в отличие от кратковременного голодания, CR не увеличивал активность цисплатина в отношении подкожной молочной железы 26T4. tumours1. В том же исследовании голодание также оказалось значительно более эффективным, чем CR и KD в повышении переносимости доксорубицина 51. Хотя пост и ящур, CR и KD, вероятно, действуют и модулируют перекрытие сигнализация Пути, голодание или ящур, вероятно, влияют на такие механизмы более резко во время интенсивной острой фазы максимальной продолжительностью в несколько дней.

Фаза повторного кормления может затем в пользу восстановление гомеостаза всего организма, но также активировать и активизировать механизмы, которые могут способствовать распознаванию и устранению опухоль и восстановить здоровые клетки. CR и KD - это хронические вмешательства, которые способны лишь умеренно подавлять чувствительный к питательным веществам путь, возможно, без достижения определенных порогов, необходимых для улучшения эффектов противоопухолевых препаратов, при этом налагая серьезное бремя и часто прогрессирующую потерю веса. CR и KD в качестве хронических диетических режимов у пациентов с раком трудны для реализации и, вероятно, несут риск для здоровья. CR, вероятно, приведет к серьезной потере мышечной массы тела и снижению стероидных гормонов и, возможно, иммунной функции142. Хронические KDs также связаны с подобными, хотя и менее серьезными побочными эффектами 143. Таким образом, периодические голодание и циклы ящура продолжительностью менее 5 дней, применяемые вместе со стандартной терапией, имеют высокий потенциал для улучшения лечения рака при одновременном уменьшении его побочных эффектов. Примечательно, что будет важно изучить влияние сочетания периодических ящур и хронических язв и стандартные методы лечения, особенно для лечения агрессивных раковых заболеваний, таких как глиома.

Пост и ящур в профилактике рака

Эпидемиологические исследования и исследования на животных, в том числе на обезьянах 108,109,144, и на людях подтверждают мнение о том, что хронический CR и периодический голодание и / или ящур могут оказывать профилактическое действие на человека. Тем не менее, CR вряд ли может быть реализован среди населения в целом из-за проблем соответствия и возможных побочных эффектов 115. Таким образом, в то время как основанные на фактических данных рекомендации о предпочтении (или избегании) пищевых продуктов, а также рекомендации по образу жизни для снижения риска развития рака становятся общепринятыми, цель теперь состоит в том, чтобы определить и, возможно, стандартизировать хорошо переносимые периодические режимы питания с низким или нулевым побочные эффекты и оценить их профилактическую эффективность в клинических исследованиях.

Как обсуждалось ранее, циклы ящура вызывают понижающую регуляцию IGF1 и глюкозы и повышенную регуляцию IGFBP1 и кетоновых тел, которые похожи на изменения, вызванные самим голоданием, и являются биомаркерами ответа на голодание 22. Когда мышей C57Bl / 6 (которые спонтанно развиваются опухоли(прежде всего лимфомы, по мере их старения) получали такой ящур в течение дней 4 два раза в месяц, начиная со среднего возраста, и ad libitum диеты в период между циклами ящура, частота новообразований была снижена с приблизительно 70% у мышей на контроле диета до приблизительно 40% у мышей в группе ящура (общее снижение 43%) 22. Кроме того, ящур был перенесен на более чем 3 месяцев, когда количество смертей, связанных с новообразованиями, и число животных с множественными патологическими изменениями было более чем в три раза выше в контрольной группе, чем у мышей с ящуром, что указывает на то, что многие опухоли у ящурных мышей были менее агрессивными или доброкачественными.

Предыдущее исследование голодания в разные дни, которое проводилось на мышах среднего возраста в общей сложности в течение месяцев 4, также показало, что голодание снижает частоту возникновения лимфомы, доводя ее с 33% (для контрольных мышей) до 0% (при голодании). животные) 145, хотя из-за короткой продолжительности исследования неизвестно, предотвращал ли этот режим голодания или просто задерживал опухоль начало. Кроме того, голодание в разные дни налагает 15 дней в месяц на полное голодание только в воде, тогда как в описанном выше эксперименте с ящуром мышей помещали на диету, которая обеспечивала ограниченное количество пищи только для дней 8 в месяц. У людей было показано, что циклы 3 ящура в день 5 один раз в месяц снижают абдоминальное ожирение и маркеры воспаления, а также уровни IGF1 и глюкозы у субъектов с повышенными уровнями этих маркеров 62, что указывает на то, что периодическое использование ящура может потенциально иметь профилактические эффекты при ожирении или воспалении, а также при других раковых заболеваниях у людей, как это было показано для мышей22.

Поэтому многообещающие результаты доклинических исследований в сочетании с клиническими данными о влиянии ящура на факторы риска старение-ассоциированных заболевания, в том числе рак62, оказывают поддержку будущим рандомизированным исследованиям ящура как возможному эффективному средству профилактики рака, а также другим старение-ассоциированных хронические заболевания у людей.

Клиническая применимость в онкологии

На сегодняшний день было опубликовано четыре технико-экономических обоснования поста и ящура у пациентов, проходящих химиотерапию52,53,58,61. В серии случаев пациентов с 10, у которых диагностированы различные типы рака, включая рак молочной железы, предстательной железы, яичников, матки, легких и пищевода, которые добровольно постились до 140часов до и / или до 56часов после химиотерапии, никаких серьезных побочных эффектов не вызвано сообщалось о голодании, отличном от голода и легкомысленности58. Те пациенты (шесть), которые проходили химиотерапию с постом и без него, сообщали о значительном снижении усталости, слабости и желудочно-кишечных нежелательных явлений во время голодания. Кроме того, у тех пациентов, у которых можно было оценить прогрессирование рака, голодание не предотвращало вызванное химиотерапией уменьшение объема опухоли или опухолевых маркеров. В другом исследовании женщины 13 с HER2 (также известный как ERBB2) отрицательный, рак молочной железы стадии II / III, получающий неоадъювантную таксотер, химиотерапию адриамицином и циклофосфамидом (TAC), были рандомизированы на быстрый (только вода) 24час до и после начала химиотерапии или к питанию в соответствии со стандартными руководящими принципами 52.

Кратковременный голодание хорошо переносилось и уменьшало снижение среднего количества эритроцитов и тромбоцитов на 7 дней после химиотерапии. Интересно, что в этом исследовании уровни γ-H2AX (маркера повреждения ДНК) были увеличены через 30 минут после химиотерапии в лейкоцитах от пациентов без голодания, но не у пациентов, которые голодали. При повышении дозы натощак у пациентов, проходящих химиотерапию на основе платины, пациенты с 20 (которые в основном лечились от рака уротелия, яичников или молочной железы) были рандомизированы на голодание по часам 24, 48 или 72 (разделенным на 48часов до химиотерапии и 24часов после химиотерапии ) 53. Критерии осуществимости (определяемые как три или более из шести субъектов в каждой группе, потребляющих ≤200kcal в день в течение быстрого периода без избыточной токсичности) были выполнены. Связанные с голоданием токсичности были всегда класс 2 или ниже, чаще всего это усталость, головная боль и головокружение. Как и в предыдущем исследовании, в этом небольшом испытании также можно было обнаружить уменьшение повреждения ДНК (как обнаружено с помощью кометного анализа) в лейкоцитах от субъектов, которые голодали не менее 48hours (по сравнению с субъектами, которые голодали только 24hours). Кроме того, была отмечена незначительная тенденция к снижению нейтропении класса 3 или степени 4 у пациентов, которые постились за 48 и 72hours по сравнению с теми, кто постился только за 24hours.

Совсем недавно было проведено рандомизированное перекрестное клиническое исследование с оценкой влияния ящура на качество жизни и побочных эффектов химиотерапии у всех пациентов с 34 с раком молочной железы или яичников61. Ящур состоял из ежедневно потребление калорий <400kcal, главным образом соками и бульонами, начиная с 36 – 48 за час до начала химиотерапии и продолжаясь до 24 через час после окончания химиотерапии. В этом исследовании ящур предотвращал вызванное химиотерапией снижение качества жизни, а также уменьшал утомляемость. Опять же, серьезных побочных эффектов ящура не поступало. Несколько других клинических испытаний ящура в сочетании с химиотерапией или другими видами активного лечения в настоящее время проводятся в больницах США и Европы, в первую очередь, у пациентов, у которых диагностирован рак молочной железы или простаты63,65 – 68. Это либо клинические исследования одной рукой для оценки безопасности и осуществимости ящура, либо рандомизированные клинические исследования, посвященные влиянию ящура на токсичность химиотерапии или на качество жизни пациентов во время самой химиотерапии. В целом, в эти исследования были включены пациенты 300, и их первые результаты, как ожидается, станут доступны в 2019.

рак и пост Эль Пасо TX.

Проблемы в клинике

Исследование периодического голодания или ящура в онкологии не лишено беспокойства, особенно в связи с возможностью того, что этот тип режима питания может ускорить недоедание, саркопению, и кахексия у предрасположенных или ослабленных пациентов (например, пациентов, у которых развивается анорексия вследствие химиотерапии) 18,19. Однако в клинических исследованиях голодания в сочетании с химиотерапией, опубликованных на данный момент, не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой потери веса (выше 3) или недостаточного питания, и те пациенты, которые действительно испытывали потерю веса во время голодания, обычно восстанавливали свой вес до последующий цикл без видимого вреда. Тем не менее, мы рекомендуем, чтобы периодические оценки анорексии и состояния питания с использованием подходов золотого стандарта 18,19,146 – 150 были неотъемлемой частью этих исследований, и что любые последующие нарушения питания у пациентов, перенесших голодание и / или ящур, были быстро исправлены.

Выводы

Периодическое голодание или ящур постоянно демонстрируют мощные противоопухолевые эффекты на моделях рака у мышей, включая способность усиливать химиолучевую терапию и TKI и вызывать противоопухолевый иммунитет. Циклы ящура более осуществимы, чем хронические режимы питания, поскольку они позволяют пациентам регулярно употреблять пищу во время ящура, поддерживают нормальную диету между циклами и не приводят к серьезной потере веса и, возможно, вредным воздействиям на иммунную и эндокринную системы. Примечательно, что в качестве самостоятельной терапии периодическое голодание или циклы ящура, вероятно, продемонстрировали бы ограниченную эффективность против установленных опухолей. Фактически, у мышей голодание или ящур влияют на прогрессирование ряда раковых заболеваний подобно химиотерапии, но в одиночку они редко соответствуют эффекту, полученному в сочетании с противораковыми препаратами, что может привести к выживанию без рака11,59. Таким образом, мы предполагаем, что именно комбинация периодических циклов ящура со стандартным лечением обладает наивысшим потенциалом, способствующим выживанию без рака у пациентов, как это было предложено мышиной моделью 11,59 (рис. 3).

Эта комбинация может быть особенно сильной по нескольким причинам: во-первых, лекарства от рака и другие методы лечения могут быть эффективными, но часть пациентов не реагирует, потому что раковые клетки принимают альтернативные метаболические стратегии, ведущие к выживанию. Эти альтернативные метаболические режимы гораздо труднее поддерживать в условиях голодания или ящура из-за дефицита или изменений глюкозы, определенных аминокислот, гормонов и факторов роста, а также других неизвестных путей, ведущих к гибели клеток. Во-вторых, голодание или ящур могут предотвратить или уменьшить накопление сопротивления. В-третьих, голодание или ящур защищают нормальные клетки и органы от побочных эффектов, вызываемых разнообразными противораковыми препаратами. На основании доклинических и клинических данных о целесообразности, безопасности и эффективности (при снижении IGF1, висцерального жира и сердечно-сосудистые факторы риска), ящур также представляется в качестве жизнеспособного диетического подхода для изучения в профилактике рака. Важной задачей в будущем будет выявление тех, опухоли это лучшие кандидаты на пост или ящур. Даже при типах рака, которые, по-видимому, менее чувствительны к посту или ящуру, все же возможно определить механизмы резистентности и вмешаться с помощью лекарств, способных восстановить эту резистентность. И наоборот, следует проявлять большую осторожность с другими типами диет, особенно если они содержат много калорий, так как они могут привести к обострению и не сдерживать рост некоторых видов рака. Например, КД увеличивается рост модели меланомы с мутированным BRAF у мышей 123, и также сообщалось, что он ускоряет прогрессирование заболевания у модели AML мыши 72.

Кроме того, важно применять ящур с пониманием механизмов действия, так как их эффективность если применяется неправильно может вызвать негативные последствия. Например, когда крыс голодали и обрабатывали мощным канцерогеном перед возобновлением питания, это приводило к росту аберрантных очагов в печени, толстой кишке и прямая кишка по сравнению с не голодавшими крысами151,152. Хотя механизмы, вовлеченные в этот эффект, не поняты, и эти фокусы, возможно, не привели к опухолиЭти исследования показывают, что минимальный период 24 – 48ч между химиотерапевтическим лечением и возвращением к нормальной диете важен, чтобы избежать сочетания сигналов отрастания, присутствующих во время повторного кормления после голодания, с высокими уровнями токсических лекарств, таких как химиотерапия. Клинические исследования поста или ящура у пациентов, проходящих химиотерапию, подтверждают его осуществимость и общую безопасность52,53,58,61. В небольшом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие пациенты с 34, ящур помог пациентам сохранить качество жизни во время химиотерапии и снизить утомляемость 61. Кроме того, предварительные данные указывают на возможность снижения уровня поста или ящура индуцированная химиотерапия Повреждение ДНК в здоровых клетках у пациентов52,53.

Продолжающиеся клинические исследования ящура у пациентов с раком 63,65 – 68 дадут более четкие ответы о том, помогает ли назначение периодических ящур в сочетании с традиционными противоопухолевыми средствами улучшить переносимость и активность последних. Важно учитывать, что ящур не будет эффективен в снижении побочных эффектов лечения рака у всех пациентов, и при этом они не будут работать, чтобы улучшить эффективность всех методов лечения, но у них есть большой потенциал, чтобы сделать это, по крайней мере, для части и, возможно, для большей части пациентов и лекарств. Хрупкие или истощенные пациенты или пациенты с риском недоедания не должны включаться в клинические исследования поста или ящура, а состояние питания и анорексия пациента должны тщательно контролироваться в ходе клинических испытаний. Соответствующий потребление белков, незаменимых жирных кислот, витаминов и минералы в сочетании, где это возможно, с легкой и / или умеренной физической активностью, направленной на увеличение мышц масса следует применять между циклами голодания или ящура, чтобы пациенты поддерживали здоровую мышечную массу тела18,19. Такой мультимодальный диетический подход максимально увеличит пользу от поста или ящура и одновременно защитит пациентов от недоедания.

Ссылки: