Возникающая роль Nrf2 в функции митохондрий | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Окислители обычно производятся контролируемым образом, чтобы регулировать основные процессы в организме человека, включая деление клеток, воспаление, иммунную функцию, аутофагию и реакцию стресса. Однако неконтролируемое производство этих окислителей может способствовать окислительный стресс, которые могут влиять на клеточную функцию, что приводит к развитию токсичности, хронической болезни и рак. Защитные антиоксидантные механизмы организма человека регулируются рядом жизненно важных путей, которые контролируют реакцию клетки на окислители. Фактор, связанный с ядерным фактором, связанный с эритроидом 2, иначе известный как Nrf2, является новым регулятором клеточной устойчивости к окислителям. Цель следующей статьи - обсудить и продемонстрировать возникающую роль Nrf2 в митохондриальной функции.

Абстрактные

Фактор транскрипции NF-E2 p45-фактор 2 (Nrf2; название гена NFE2L2) позволяет адаптироваться и выживать в условиях стресса, регулируя экспрессию генов различных сетей цитопротекторных белков, включая антиоксидантные, противовоспалительные и детоксикационные ферменты как белки, которые помогают в восстановлении или удалении поврежденных макромолекул. Nrf2 играет решающую роль в поддержании клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза путем регулирования биосинтеза, использования и регенерации глутатиона, тиоредоксина и NADPH и путем контроля продуцирования активных форм кислорода митохондриями и NADPH-оксидазой. В гомеостатических условиях Nrf2 влияет на потенциал митохондриальной мембраны, окисление жирных кислот, наличие субстратов (NADH и FADH2 / сукцинат) для дыхания и синтез АТФ. В условиях стимуляции стресса или стимуляции фактора роста активация Nrf2 противодействует увеличению продуцирования активных реактивных кислорода в митохондриях с помощью транскрипционной регуляции расцепления белка 3 и влияет на биогенез митохондрий, поддерживая уровни ядерного дыхательного фактора 1 и активирующего пролифератор рецептора γ-пролифератора пероксисома 1α , а также путем стимулирования биосинтеза пуриновых нуклеотидов. Фармакологические активаторы Nrf2, такие как встречающийся в природе изотиоцианатный сульфорафан, ингибируют опосредованное окислителем открытие митохондриальной проницаемости и порога митохондрий. Любопытно, что синтетическое соединение 1,4-дифенил-1,2,3-триазол, первоначально разработанное как Nrf2 активатор, было установлено, что оно способствует митофагии, тем самым способствуя общему митохондриальному гомеостазу. Таким образом, Nrf2 является выдающимся игроком в поддержке структурной и функциональной целостности митохондрий, и эта роль особенно важна в условиях стресса.

Ключевые слова: Биоэнергетика, Цитопротекция, Keap1, Митохондрии, Nrf2, Свободные радикалы

Особенности

  • Nrf2 играет решающую роль в поддержании клеточного редокс-гомеостаза.
  • Nrf2 влияет на потенциал митохондриальной мембраны и синтез АТФ.
  • Nrf2 влияет на окисление митохондриальных жирных кислот.
  • Nrf2 поддерживает структурную и функциональную целостность митохондрий.
  • Активаторы Nrf2 оказывают благотворное влияние при нарушении митохондриальной функции.

Введение

Фактор транскрипции NF-E2 p45-фактор 2 (Nrf2; название гена NFE2L2) регулирует экспрессию сетей генов, кодирующих белки с разнообразной цитопротекторной активностью. Сам Nrf2 контролируется в первую очередь на уровне стабильности белка. В базовых условиях Nrf2 представляет собой недолговечный белок, который подвергается непрерывному ubiquitination и протеасомальной деградации. Существуют три известные системы ubiquitin ligase, которые способствуют деградации Nrf2. Исторически сложилось так, что первым отрицательным регулятором Nrf2 был обнаружен Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1 (Keap1) [1], белок-субстратный адаптер для Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitin ligase [2], [3], [ 4]. Keap1 использует высокоэффективный циклический механизм для нацеливания Nrf2 на убиквитинирование и протеасомную деградацию, в течение которых Keap1 непрерывно регенерируется, что позволяет продолжать цикл (рис. 1A) [5]. Nrf2 также подвергается деградации, опосредуемой гликогенсинтазной киназой (GSK) 3 / β-TrCP-зависимой убихитин-лигазой на основе Cul1 [6], [7]. Совсем недавно сообщалось, что в условиях стресса эндоплазматического ретикулума Nrf2 убиквитируют и деградируют в процессе, опосредуемом лигазой EXIUMX ubiquitin Hrd3 [1].

Рисунок 1 Модель циклического последовательного связывания и регенерации для опосредованной Keap1 деградации Nrf2. (A) Nrf2 последовательно связывается с свободным диметом Keap1: сначала через его связывающий домен с высокой аффинностью ETGE (красная палочка), а затем через его связывающий домен с низкой аффинностью DLG (черные палочки). В этой конформации белкового комплекса Nrf2 подвергается ubiquitination и нацелен на протеасомную деградацию. Free Keap1 регенерируется и может привязываться к недавно переведенному Nrf2, и цикл начинается снова. (B) Индукторы (белые бриллианты) реагируют с сенсорными цистеинами Keap1 (синие палочки), что приводит к конформационному изменению и снижению активности адаптера субстрата. Free Keap1 не восстанавливается, и вновь синтезированный Nrf2 накапливается и транслоцируется в ядро.

Помимо использования в качестве белка-адаптера субстрата ubiquitin ligase Keap1 также является датчиком для широкого спектра маломолекулярных активаторов Nrf2 (называемых индукторами) [9]. Индукторы блокируют цикл опосредованной Keap1 деградации Nrf2 путем химического изменения специфических остатков цистеина в Keap1 [10], [11] или путем прямого нарушения интерфейса связывания Keap1: Nrf2 [12], [13]. Следовательно, Nrf2 не деградирует, а фактор транскрипции накапливается и транслоцируется в ядро ​​(рис. 1B), где он образует гетеродимер с небольшим белком Maf; связывается с элементами антиоксидантного ответа, верхними регуляторными областями его целевых генов; и инициирует транскрипцию [14], [15], [16]. Батарея цепей Nrf2 включает белки с различными цитопротекторными функциями, включая ферменты метаболизма ксенобиотиков, белки с антиоксидантными и противовоспалительными функциями и протеосомные субъединицы, а также белки, которые регулируют клеточный редокс-гомеостаз и участвуют в промежуточном метаболизме.

Nrf2: главный регулятор сотовой редокс Homeostasis

Широко признана функция Nrf2 как главного регулятора клеточного редокс-гомеостаза. Экспрессия гена как каталитической, так и регуляторной субъединиц γ-глутамилцистеин лигаза, фермент, катализирующий стадию ограничения скорости биосинтеза восстановленного глутатиона (GSH), непосредственно регулируется Nrf2 [17]. Субъект xCT системы xc-, который импортирует цистин в клетки, также является прямой транскрипционной целью Nrf2 [18]. В клетке цистин подвергается превращению в цистеин, предшественник биосинтеза GSH. В дополнение к своей роли в биосинтезе GSH Nrf2 обеспечивает средства для поддержания глутатиона в его восстановленном состоянии посредством координированной транскрипционной регуляции глутатионредуктазы 1 [19], [20], которая уменьшает окисленный глутатион до GSH с использованием восстановительных эквивалентов из NADPH , Требуемый NADPH обеспечивается четырьмя основными NADPH-генерирующими ферментами, яблочным ферментом 1 (ME1), изоцитратдегидрогеназой 1 (IDH1), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (G6PD) и 6-фосфоглюконатдегидрогеназой (PGD), все из которых являются транскрипционно регулируется частично Nrf2 (рис. 2) [21], [22], [23], [24]. Любопытно, что Nrf2 также регулирует индуцибельную экспрессию гена цитозольной, микросомальной и митохондриальной форм альдегиддегидрогеназы [25], которые используют NAD (P) + в качестве кофактора, приводя к возникновению NAD (P) H. Действительно, уровни отношения NADPH и NADPH / NADP + ниже в эмбриональных фибробластах, выделенных из мышей Nrf2-нокаут (Nrf2-KO) по сравнению с клетками из их аналогов дикого типа (WT), а уровни NADPH снижаются при нокдауне Nrf2 в раковых клеточных линий с конститутивно активным Nrf2 [26]. Как и ожидалось, уровни GSH ниже в клетках, в которых Nrf2 был нарушен; наоборот, активация Nrf2 генетическими или фармакологическими средствами приводит к усилению GSH [27], [28], [29]. Важно отметить, что Nrf2 также регулирует экспрессию гена тиоредоксина [30], [31], [32], тиоредоксинредуктазы 1 [28], [29], [32], [33] и сульфидоксина [34], которые являются существенными для восстановления окисленных тиолов белка.

Рисунок 2 Роль Nrf2 в метаболизме быстро пролиферирующих клеток. Nrf2 является положительным регулятором генов, кодирующих ферменты как в окислительном плече [то есть глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе (G6PD) и 6-фосфоглюконатдегидрогеназе (PGD)], так и неокислительном плече [т. Е. Трансальдолазе 1 (TALDO1) и транскетолазе ( TKT)] пентозофосфатного пути. G6PD и PGD генерируют NADPH. Nrf2 также регулирует экспрессию гена двух других NADPH-генерирующих ферментов, яблочного фермента 1 (ME1) и изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1). Экспрессия гена фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазы (PPAT), которая катализирует вход в путь биосинтеза de novo пурина, также положительно регулируется Nrf2, а также экспрессия метилентетрагидрофолатдегидрогеназы 2 (MTHFD2), митохондриального фермента с решающей ролью в обеспечивающих одноуглеродные единицы для биосинтеза de novo purine. Pyruvate kinase (PK) отрицательно регулируется Nrf2 и, как ожидается, будет способствовать накоплению гликолитических промежуточных соединений и вместе с G6PD, метаболитом, направляющимся через пентозо-фосфатный путь, и синтезом нуклеиновых кислот, аминокислот и фосфолипидов. Nrf2 отрицательно регулирует экспрессию гена АТФ-цитратлиазы (CL), что может увеличить доступность цитрата для использования митохондрий или (через изоцитрат) для IDH1. Красный и синий указывают положительное и отрицательное регулирование соответственно. Митохондрия показана серым цветом. Метаболитовые аббревиатуры: G-6-P, глюкоза 6-фосфат; F-6-P, фруктоза 6-фосфат; F-1,6-BP, фруктоза 1,6-бисфосфат; GA-3-P, глицеральдегид 3-фосфат; 3-PG, 3-фосфоглицерат; PEP, фосфоенолпируват; 6-P-Gl, 6-фосфоглюконалотон; 6-PG, 6-фосфоглюконат; R-5-P, рибулоза 5-фосфат; PRPP, 5-фосфорибозил-α-1-пирофосфат; ТГФ, тетрагидрофолат; ИМФ, инозинмонофосфат; AMP, монофосфат аденозина; GMP, гуанозинмонофосфат.

Учитывая решающую роль Nrf2 в качестве основного регулятора клеточного редокс-гомеостаза, неудивительно, что по сравнению с клетками WT уровни активных форм кислорода (ROS) выше в клетках, в которых Nrf2 был нарушен (Nrf2-KO) [35]. Эта разница особенно бросается в глаза при заражении агентами, вызывающими окислительный стресс. Более того, клетки, дефицитные в Nrf2, гораздо более чувствительны к токсичности окислителей разных типов и не могут быть защищены индукторами Nrf2, которые при тех же условиях обеспечивают эффективную и долговременную защиту клеток WT [29], [36] , [37]. Помимо общего клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза, Nrf2 также имеет решающее значение для поддержания митохондриального редокс-гомеостаза. Таким образом, по сравнению с WT общий митохондриальный пул NADH значительно увеличивается в Keap1-KO и резко снижается в клетках Nrf2-KO [35].

Используя визуализацию живых клеток, мы недавно следили за темпами производства ROS в первичных глионурональных кокультурах и срезах мозговой ткани, выделенных из мышей WT, Nrf2-KO или Keap1-knockdown (Keap1-KD) [38]. Как и ожидалось, скорость производства ROS была быстрее в клетках и тканях Nrf2-KO по сравнению с их аналогами WT. Однако мы сделали неожиданное наблюдение, что по сравнению с WT клетки Keap1-KD также имеют более высокие скорости образования ROS, хотя величина разницы между генотипами WT и Keap1-KD была меньше, чем между WT и Nrf2-KO , Затем мы проанализировали уровни мРНК NOX2 и NOX4, каталитических субъединиц двух изоформ NADPH-оксидазы (NOX), которые были вовлечены в патологию мозга, и обнаружили, что NOX2 резко увеличивается в условиях дефицита Nrf2, тогда как NOX4 повышается, когда Nrf2 конститутивно активируется, хотя и в меньшей степени. Количественно величина повышающей регуляции в клетках и тканях у мутантных мышей параллельна соответствующим увеличениям производства ROS [38]. Интересно, что Nrf2 регулирует NADPH-оксидазу, но ROS, продуцируемый NADPH-оксидазой, может активировать Nrf2, как показано в легочных эпителиальных клетках и кардиомиоцитах [39], [40]. Более того, недавнее исследование продемонстрировало, что NADPH-оксидаза-зависимая активация Nrf2 представляет собой важный эндогенный механизм защиты от повреждения митохондрий и гибели клеток в сердце при хронической перегрузке давления [41].

В дополнение к каталитической активности оксидазы НАДФН, митохондриальное дыхание является еще одним крупным внутриклеточным источником ROS. При использовании митохондриального зонда MitoSOX мы изучили вклад ROS митохондриального происхождения в общее производство ROS в первичных глионурональных кокультурах, изолированных от мышей WT, Nrf2-KO или Keap1-KD [38]. Как и ожидалось, клетки Nrf2-KO имели более высокие уровни продукции митохондриального ROS, чем WT. В соответствии с выводами для общего производства ROS, скорость производства митохондриальной ROS в Keap1-KD также была выше по сравнению с клетками WT. Важно отметить, что блокирование комплекса I с ротеноном вызвало резкое увеличение производства митохондриальных ROS как в клетках WT, так и Keap1-KD, но не имело никакого эффекта в клетках Nrf2-KO. В отличие от ожидаемого увеличения производства митохондриальной ROS в клетках WT после добавления пирувата (для повышения доступности NADH, увеличения потенциала митохондриальной мембраны и нормализации дыхания) производство ROS уменьшалось в клетках Nrf2-KO. Вместе эти данные свидетельствуют о том, что в отсутствие Nrf2: (i) ухудшается активность комплекса I, (ii) нарушенная активность комплекса I обусловлена ​​ограничением субстратов и (iii) нарушенной активностью комплекса I является одной из основных причин увеличения продукции митохондриального ROS, возможно, из-за обратного потока электронов из комплекса II.

Nrf2 влияет на митохондриальный мембранный потенциал и дыхание

Митохондриальный мембранный потенциал (Δψm) является универсальным индикатором состояния митохондрий и метаболического состояния клетки. В здоровой клетке Δψm поддерживается митохондриальной дыхательной цепью. Интересно отметить, что стабильная изотопная маркировка аминокислотами в исследовании протеомики на основе культуры в эстрогеновой рецепторно-отрицательной некуморогенной клеточной линии эпителиальной линии человека MCF10A показала, что компонент транспортной цепи митохондриальной цепи NDUFA4 активируется фармакологической активацией (сульфорафаном) Nrf2, тогда как генетическая регуляция Nrf2 (нокдауном Keap1) приводит к снижению регуляции субъединиц оксидазы цитохрома c COX2 и COX4I1 [42]. Изучение протеома печени с использованием двумерного гель-электрофореза и масс-спектрометрии с лазерной десорбцией / ионизацией в матрице позволило обнаружить, что Nrf2 регулирует экспрессию субъединицы АТФ-синтазы α [43]. Кроме того, сообщается, что митохондриальный белок DJ-1, который играет роль в поддержании активности комплекса I [44], стабилизирует Nrf2 [45], [46], хотя нейропротективные эффекты фармакологической или генетической активации Nrf2 не зависят от DJ-1 [47]. Однако последствия этих наблюдений для функции митохондрий не исследовались.

В соответствии с нарушенной активностью комплекса I в условиях дефицита Nrf2 базальный Δψm ниже в эмбриональных фибробластах мыши Nrf2-KO (MEF) и культивируемых первичных глионурональных клетках по сравнению с их WT-аналогами (рис. 3, вставка) [35 ]. Напротив, базальный Δψm выше, когда Nrf2 генетически конститутивно регулируется (нокдауном или нокаутом Keap1). Эти различия в Δψm среди генотипов указывают на то, что на дыхание влияет активность Nrf2. Действительно, оценка потребления кислорода в базальном состоянии показала, что по сравнению с WT потребление кислорода ниже в Nrf2-KO и Keap1-KO MEFs, ~ 50 и ~ 35% соответственно.

Рисунок 3 Предлагаемый механизм нарушения функции митохондрий в условиях дефицита Nrf2. (1) Уменьшенные уровни ME1, IDH1, G6PD и PGD приводят к снижению уровней NADPH. (2) Уровни GSH также низки. (3) Низкая активность ME1 может уменьшить пул пирувата, входящего в митохондрии. (4). Генерация NADH происходит медленнее, что приводит к нарушенной активности комплекса I и увеличению продукции митохондриального ROS. (5) Уменьшение FAD до FADH2 в митохондриальных белках также снижается, снижая поток электронов от FADH2 до UbQ и в комплекс III. (6) Более медленное образование UbQH2 может снизить активность фермента сукцинатдегидрогеназы. (7) Повышенные уровни ROS могут дополнительно ингибировать активность комплекса II. (8) Более низкая эффективность окисления жирных кислот способствует снижению доступности субстрата для митохондриального дыхания. (9). Гликолиз усиливается как компенсационный механизм для снижения продукции АТФ в окислительном фосфорилировании. (10) АТФ-синтаза работает в обратном порядке для поддержания Δψm. Красный и синий указывают на регуляцию и подавление, соответственно. Ящики означают наличие экспериментальных данных. На вставке показаны изображения митохондрий кортикальных астроцитов WT и Nrf2-KO, которые визуализируются потенциометрическим флуоресцентным зондирующим метиловым эфиром тетраметилбромамина (TMRM, 25 nM). Шкала масштабирования, 20 мкм.

Эти различия в Δψm и дыхании среди генотипов отражаются на скорости использования субстратов для митохондриального дыхания. Применение субстратов для цикла трикарбоновой кислоты (ТГА) (малат / пируват, который, в свою очередь, увеличивает продукцию комплекса I субстрата НАДХ) или метилсукцината, субстрата для комплекса II, вызывает ступенчатое увеличение Δψm как в WT, так и в Keap1 -KD, но скорость роста выше в клетках Keap1-KD. Более важно то, что формы ответа на эти субстраты цикла TCA различны между двумя генотипами, благодаря чему быстрое увеличение Δψm в клетках Keap1-KD после добавления субстрата сопровождается быстрым падением, а не плато, что указывает на необычно быструю субстрат потребление. Эти результаты находятся в тесном согласии с гораздо меньшими (по 50-70%) уровнями малата, пирувата и сукцината, которые наблюдались после 1-h-пульса [U-13C6] глюкозы в Keap1-KO по сравнению с WT MEF ячейки [24]. В нейронах Nrf2-KO только пируват способен увеличивать Δψm, тогда как малат и метилсукцинат вызывают умеренную деполяризацию. Эффект Nrf2 на производство субстрата митохондрий, по-видимому, является основным механизмом, с помощью которого Nrf2 влияет на митохондриальную функцию. Митохондриальный окислительно-восстановительный индекс NADH (баланс между потреблением NADH комплексом I и продуцированием NADPH в цикле TCA) значительно ниже в клетках Nrf2-KO по сравнению с их WT-аналогами, и, кроме того, темпы регенерации пулов NADH и FADH2 после ингибирования комплекса IV (с использованием NaCN) являются более медленными в мутантных клетках.

В митохондриях, выделенных из мозга и печени мыши, добавление субстратов для комплекса I или для комплекса II увеличивает скорость потребления кислорода сильнее, когда Nrf2 активируется и менее эффективно при нарушении Nrf2 [35]. Таким образом, малат вызывает более высокую скорость потребления кислорода в Keap1-KD по сравнению с WT, но его эффект слабее в митохондриях Nrf2-KO. Аналогично, в присутствии ротенона (когда комплекс I ингибируется) сукцинат активирует потребление кислорода в большей степени в Keap1-KD по сравнению с WT, тогда как ответ в митохондриях Nrf2-KO уменьшается. Кроме того, первичные нейронные культуры Nrf2-KO и мыши более чувствительны к токсичности ингибиторов комплекса II 3-нитропропионовой кислоты и малоната, тогда как трансплантация трансплантатов Nrf2 с избыточным весом является защитой [48], [49]. Аналогично, мышей Nrf2-KO более чувствительны, тогда как генетическая или фармакологическая активация Nrf2 имеет защитные эффекты против нейротоксичности, вызванной ингибитором I комплекса 1-метил-4-фенилпиридиния в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридиновая модель болезни Паркинсона [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59 ], [60], [61].

Коэффициент респираторного контроля (RCR), отношение состояния 3 (ADP-стимулированного) к дыханию состояния 4 (без присутствия ADP), уменьшается при отсутствии Nrf2, но RCR аналогичен между митохондриями Keap1-KD и WT [35 ]. Поскольку RCR является показателем степени сцепления митохондриальной дыхательной цепной активности с окислительным фосфорилированием, это открытие указывает на то, что более высокая скорость дыхания в митохондриях Keap1-KD обусловлена ​​не разъединением окислительного фосфорилирования. Это также предполагает, что окислительное фосфорилирование является более эффективным при активации Nrf2. Более высокая скорость дыхания в митохондриях Keap1-KD согласуется с более высокими уровнями продукции митохондриального ROS [38], поскольку более высокие показатели дыхания могут привести к увеличению утечки электронов. Однако в условиях окислительного стресса повышенная продукция ROS противодействует Nrf2-зависимой транскрипционной регуляции расцепляющегося белка 3 (UCP3), что увеличивает протонную проводимость митохондриальной внутренней мембраны и, следовательно, уменьшает выработку супероксида [62]. Совсем недавно было показано, что продукт перекисного окисления липидов 4-гидрокси-2-ноненал опосредует Nrf2-зависимую регуляцию UCP3 в кардиомиоцитах; это может быть особенно важно для защиты в условиях окислительного стресса, таких как при ишемии-реперфузии [63].

Nrf2 влияет на эффективность окислительного фосфорилирования и Synthesis СПС

В соответствии с влиянием Nrf2 на дыхание, в митохондриях мозга и печени, дефицит Nrf2 приводит к снижению эффективности окислительного фосфорилирования (по оценкам, отношение ADP к кислороду, которое потребляется для синтеза АТФ), тогда как активация Nrf2 (Keap1 -KD) имеет противоположный эффект [35]. По сравнению с WT уровни АТФ значительно выше в клетках с конститутивной регуляцией Nrf2 и ниже, когда Nrf2 сбит [64] или нарушен [35]. Кроме того, применение ингибиторов окислительного фосфорилирования (олигомицина) или гликолиза (йодоуксусной кислоты) показало, что Nrf2 изменяет способ, которым клетки продуцируют АТФ. Таким образом, в WT нейронах олигомицин вызывает полное снижение АТФ, а иодоуксусная кислота не оказывает дополнительного эффекта. Примечательно, что в клетках Nrf2-KO олигомицин увеличивает уровни АТФ, которые затем медленно, но полностью исчерпываются йодуксусной кислотой, что указывает на то, что в отсутствие Nrf2, гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, является основным источником производства АТФ. Интересно отметить, что, несмотря на повышенную эффективность окислительного фосфорилирования в клетках Keap1-KD, добавление олигомицина приводит к снижению уровня АТФ на 80%, а иодоуксусная кислота вызывает дальнейшее уменьшение 20%. Таким образом, либо дефицит Nrf2, либо его конститутивная активация уменьшают вклад окислительного фосфорилирования и увеличивают вклад гликолиза в синтез АТФ. Этот эффект особенно выражен, когда Nrf2 отсутствует и согласуется с зависимостью Δψm от присутствия глюкозы в среде [35] и повышенными уровнями гликолитических промежуточных продуктов (G-6-P, F-6-P, дигидроксиацетон фосфат, пируват и лактат) после нокдауна Nrf2 [24].

Увеличение уровней АТФ после ингибирования F1F0-ATPase олигомицином указывает на то, что в отсутствие Nrf2 F1F0-ATPase функционирует как АТФаза, а не АТФ-синтаза, т. Е. Работает в обратном порядке. Такое изменение активности наиболее вероятно отражает необходимость накачки протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану в попытке поддержать Δψm, что имеет решающее значение для функциональной целостности этой органеллы. Реверсирование функции F1F0-ATPase подтверждается также наблюдаемой деполяризацией митохондрий при введении олигомицина в клетки Nrf2-KO, что резко контрастирует с гиперполяризацией, происходящей в их WT или Keap1-дефицитных аналогах [35]. В целом, по-видимому, в условиях дефицита Nrf2 АТФ производится главным образом в гликолизе, и этот АТФ затем частично используется F1F0-ATPase для поддержания Δψm.

Nrf2 улучшает жировые кислоты Mitochondrial Oxidation

Эффект Nrf2-дефицита на Δψm особенно выражен, когда клетки инкубируются в среде без глюкозы, а Δψm в 50-K0 ниже, чем NTF2-KO, по сравнению с клетками WT [35]. В условиях деградации глюкозы окисление митохондриальных жирных кислот (ФАО) является основным поставщиком субстратов для дыхания и окислительного фосфорилирования, что указывает на то, что Nrf2 может повлиять на ФАО. Действительно, эффективность ФАО как для длинноцепочечной (C16: 0) насыщенной жирной кислоты пальмитиновой кислоты, так и короткоцепочечной (C6: 0) гексановой кислоты выше в Keap1-KO MEF и изолированных митохондриях сердца и печени, чем в их WT, тогда как он меньше в клетках Nrf2-KO и митохондриях [65]. Эти эффекты также очень важны для человека: действительно, метаболические изменения, указывающие на лучшую интеграцию ФАО с активностью цикла ТЦА, как сообщается, происходят в исследованиях вмешательства человека с диетами, богатыми глюкорафанином, предшественником классического активатора сульфорафана Nrf2 [ 66].

На первом этапе митохондриального ФАО про-R-водород β-углерода выпадает в виде гидрида, который уменьшает коллаген FAD до FADH2, который, в свою очередь, переносит электроны в убихинон (UbQ) в дыхательной цепи, что в конечном итоге способствует производству АТФ , Принимая во внимание, что стимуляция ФАО пальмитоилкарнитином в отсутствие глюкозы вызывает ожидаемое увеличение уровней АТФ в клетках WT и Keap1-KO, причем повышение ATP происходит быстрее в клетках Keap1-KO, идентичная обработка не приводит к изменениям АТФ в Nrf2-KO MEFs [65]. Этот эксперимент демонстрирует, что в отсутствие Nrf2 FAO подавляется, и, кроме того, он подразумевает подавление ФАО как одну из причин более низких уровней АТФ в условиях дефицита Nrf2 [35], [64].

Примечательно, что человеческие клетки 293 T, в которых Nrf2 были отключены, имеют более низкую экспрессию CPT1 и CPT2 [67], две изоформы карнитиновой пальмитоилтрансферазы (CPT), фермента, ограничивающего скорость в митохондриальной ФАО. В согласии, уровни мРНК Cpt1 ниже в печени Nrf2-KO по сравнению с мышами WT [68]. CPT катализирует передачу ацильной группы длинноцепочечного жирного ацил-CoA из коэнзима A в l-карнитин и, таким образом, позволяет импортировать ацилкарнитин из цитоплазмы в митохондрии. Хотя это до сих пор не изучалось, возможно, что помимо эффектов транскрипции на экспрессию CPT1 Nrf2 может также влиять на функцию этого фермента, контролируя уровни его основного аллостерического ингибитора, малонил-СоА. Это связано с тем, что по механизму, который в настоящее время неясен, Nrf2 отрицательно влияет на экспрессию стеароил-CoA-десатуразы (SCD) [69] и цитрат-лиазы (CL) [69], [70]. Любопытно, что нокаут или ингибирование SCD приводит к усиленному фосфорилированию и активации AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) [71], [72], [73], и можно предположить, что в отсутствие Nrf2 уровни SCD увеличит, в свою очередь, снижение активности AMPK. Это может быть дополнительно усугублено сниженными уровнями белка AMPK, которые наблюдались в печени Nrf2-KO мышей [68], что находится в тесном согласии с повышенными уровнями AMPK, о которых сообщалось в печени Keap1-KD мышей [74]. Одним из следствий сниженной активности AMPK является рельеф его ингибирующего фосфорилирования (в Ser79) ацетил-CoA-карбоксилазы (ACC) [75], который может быть дополнительно транскрипционно усилен в отсутствие Nrf2, поскольку он снижается с помощью активации Nrf2 [70 ]. Высокая активность ACC в сочетании с повышающей экспрессией CL, которая увеличит продукцию ацетил-CoA, субстрата для ACC, может в конечном итоге увеличить уровень продукта ACC, малонил-CoA. Высокие уровни малонил-СоА будут ингибировать СРТ, тем самым уменьшая перенос жирных кислот в митохондрии. Наконец, Nrf2 позитивно регулирует экспрессию CD36 [76], транслоказы, которая импортирует жирные кислоты через плазму и митохондриальные мембраны. Таким образом, одним из механизмов, с помощью которого Nrf2 может влиять на эффективность митохондриального ФАО, является регулирование импорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии.

В дополнение к прямому регулированию транскрипции Nrf2 может также изменять эффективность митохондриальной ФАО за счет ее влияния на клеточный редокс-метаболизм. Это может быть особенно актуально, когда активность Nrf2 низкая или отсутствует, условия, которые переносят статус клеточной редокс в окисленное состояние. Действительно, несколько ферментов ФАО были идентифицированы как чувствительные к окислительно-восстановительным изменениям. Одним из таких ферментов является очень длинноцепочечная ацил-коА-дегидрогеназа (VLCAD), которая вносит вклад более чем в 80% в активность дегидрирования пальмитоил-CoA в тканях человека [77]. Интересно, что Hurd et al. [78] показали, что VLCAD содержит цистеиновые остатки, которые значительно изменяют их окислительно-восстановительное состояние при воздействии изолированных митохондрий сердца крысы на H2O2. Кроме того, S-нитрозилирование мышиной печеночной VLCAD в Cys238 улучшает каталитическую эффективность фермента [79], и вполне вероятно, что окисление того же цистеина может иметь противоположный эффект, что в конечном итоге снижает эффективность митохондриального ФАО. Таким образом, возможно, что хотя уровни экспрессии VLCAD существенно не различаются в WT, Nrf2-KO или Keap1-KO MEFs [65], активность фермента VLCAD может быть ниже в отсутствие Nrf2 из-за более высоких уровней ROS.

На основании всех этих находок можно предложить (рис. 3): в отсутствие Nrf2 уровни NADPH ниже из-за уменьшения экспрессии ME1, IDH1, G6PD и PGD. Уровни восстановленного глутатиона также ниже из-за уменьшения экспрессии ферментов, которые участвуют в его биосинтезе и регенерации, и более низких уровней NADPH, которые необходимы для превращения окисленного в восстановленную форму глутатиона. Низкая экспрессия ME1 уменьшит пул пирувата, входящего в митохондрии, при этом гликолиз станет основным источником пирувата. Поколение NADH происходит медленнее, что приводит к нарушенной активности комплекса I и увеличению производства митохондрий ROS. Снижение FAD до FADH2 также происходит медленнее, по крайней мере частично, из-за менее эффективного окисления жирных кислот, скомпрометируя поток электронов от FADH2 до UbQ и в комплекс III. Поскольку UbQH2 является активатором сукцинатдегидрогеназы [80], замедление его образования может снизить активность фермента сукцинатдегидрогеназы. Повышенные уровни супероксида и перекиси водорода могут еще больше ингибировать активность комплекса II [81]. Более низкая эффективность окисления жирных кислот способствует снижению доступности субстрата для митохондриального дыхания и производства АТФ в окислительном фосфорилировании. В качестве компенсаторного механизма гликолиз усиливается. АТФ-синтазы в обратном направлении, как АТФаза, в попытке поддерживать Δψm.

Nrf2 и Mitochondrial Biogenesis

Сообщалось, что по сравнению с WT печень мышей Nrf2-KO имеет более низкое содержание митохондрий (определяемое отношением митохондриальной к ядерной ДНК); это дополнительно снижается с помощью 24-h fast у мышей WT и Nrf2-KO; в отличие от этого, хотя и не отличается от WT при нормальных условиях кормления, содержание митохондрий у мышей с высокой активностью Nrf2 не зависит от голодания [82]. Интересно, что добавление активатора Nrf2 (R) -α-липоевой кислоты [83], [84], [85] способствует биогенезу митохондрий в адипоцитах 3T3-L1 [86]. Два класса ядерных регуляторов транскрипции играют критическую роль в биогенезе митохондрий. Первым классом являются факторы транскрипции, такие как ядерные респираторные факторы 11 и 2, которые контролируют экспрессию генов, кодирующих субъединицы пяти респираторных комплексов, митохондриальных трансляционных компонентов и биосинтетических ферментов гема, локализованных в матрице митохондрий [88]. Piantadosi et al. [89] показали, что Nrf2-зависимая транскрипционная upregulation ядерного респираторного фактора 1 способствует митохондриальному биогенезу и защищает от цитотоксичности кардиотоксического антрациклинового химиотерапевтического агента доксорубицина. Напротив, Zhang et al. [82] сообщили, что генетическая активация Nrf2 не влияет на экспрессию базальной мРНК ядерного респираторного фактора 1 в мышиной печени.

Второй класс ядерных регуляторов транскрипции с критическими функциями в биогенезе митохондрий - это транскрипционные коактиваторы, такие как коактиваторы-активирующие пролифератор-активирующие пероксисом (PGC) 1α и 1β, которые взаимодействуют с факторами транскрипции, базальным транскрипционным и РНК-сплайсирующим механизмом и гистоном -модифицирующие ферменты [88], [90], [91]. Выражение семейства коактиваторов PGC1 зависит от многочисленных сигналов окружающей среды. Обработка фибробластов человека с помощью активатора сульфорафана Nrf2 вызывает увеличение массы митохондрий и индукцию PGC1α и PGC1β [92], хотя потенциальная зависимость от Nrf2 не рассматривалась в этом исследовании. Тем не менее, диабетические мыши, в которых Nrf2 либо активируются геномным нокаутом гена Keap1 (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 + / +), либо нарушены (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 - / -) имеют более низкие уровни экспрессии печеночных PGC1α чем контрольные животные (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Никаких различий в уровнях мРНК для PGC1α не наблюдается в печени недиабетических мышей, которые являются либо WT, либо Nrf2-KO, тогда как эти уровни ниже в Nrf2-сверхэкспрессирующем (Keap1-KD и специфичном для печени Keap1-KO) животных [82]. Примечательно, что 24-h быстро увеличивает уровни мРНК PGC1α в печени мышей всех генотипов, но увеличение значительно увеличивается в печени Nrf2-KO по сравнению с мышами с сверхэкспрессией WT или Nrf2. По сравнению с WT, мышей Nrf2-KO, испытывающих септическую инфекцию или острую травму легких из-за инфекции, обнаруживают ослабленную транскрипционную регуляцию ядерного респираторного фактора 1 и PGC1α [94], [95]. Вместе эти наблюдения показывают, что роль Nrf2 в поддержании уровней как ядерного дыхательного фактора 1, так и PGC1α является сложной и становится наиболее заметной в условиях стресса.

Помимо экспрессии генов, кодирующих митохондриальные белки, митохондриальный биогенез требует синтеза нуклеотидов. Генетическая активация Nrf2 усиливает биосинтез пуринов, усиливая пентозофосфатный путь и метаболизм фолата и глутамина, особенно в быстро пролиферирующих клетках (рис. 2) [24]. Анализ транскриптома мутантного дрозофилы, недостаточного для митохондриальной серин / треониновой протеинкиназы. PTEN-индуцированная предполагаемая киназа 1 (PINK1) показала, что митохондриальная дисфункция приводит к усилению транскрипции генов, влияющих на нуклеотидный метаболизм [96], что указывает на то, что усиленный биосинтез нуклеотидов представляет собой механизм для защиты от нейротоксических последствий дефицита PINK1. Nrf2 регулирует экспрессию фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазы (PPAT), которая катализирует вход в путь биосинтеза пуринового нуклеотида de novo и митохондриальную метилентетрагидрофолатдегидрогеназу 2 (MTHFD2) (рис. 2). Последний представляет собой бифункциональный фермент с активностью дегидрогеназы и циклогидролазы, который имеет решающее значение для обеспечения как глицина, так и формиата в качестве источников одноуглеродных единиц для биосинтеза пуринов в быстро растущих клетках [97]. Поэтому, вероятно, активация Nrf2 может быть защитной и может привести к нарушению дисфункции митохондрий при дефиците PINK1. Действительно, фармакологическая активация Nrf2 сульфорафаном или тритерпеноидом RTA-408 восстанавливает Δψm и защищает клетки, дефицитные PINK1, от токсичности допамина [98]. Хотя лежащие в основе механизмы кажутся сложными, эти данные показывают, что активность Nrf2 может влиять на биогенез митохондрий, влияя на уровни экспрессии критических факторов транскрипции и коактиваторов, а также путем усиления биосинтеза нуклеотидов.

Nrf2 и Mitochondrial Integrity

Хотя прямые доказательства не всегда доступны, имеются убедительные указания на то, что Nrf2 имеет важное значение для целостности митохондрий, особенно в условиях окислительного стресса. Митохондрии, выделенные из головного мозга и печени крыс, которым вводили единичную дозу активатора сульфорафана Nrf2, устойчивы к открытию переходной порошки митохондриальной проницаемости (mPTP), вызванной окислителем трет-бутилгидропероксидом [99], [100]. Недавно был идентифицирован mPTP, комплекс, который позволяет митохондриальной внутренней мембране стать проницаемой для молекул с массами вплоть до 1500 Da, которые были сформированы из димеров F0F1-ATP-синтазы [101]. Сульфорафан-опосредованная резистентность к открытию mPTP коррелирует с повышенной антиоксидантной защитой, а уровни митохондриального GSH, глутатионпероксидазы 1, яблочного фермента 3 и тиоредоксина 2 все активируются в митохондриальных фракциях, выделенных из животных, обработанных сульфорафаном [100].

Повреждение митохондриального белка и нарушение дыхания, вызванное продуктом пероксидации электрофильного липида 4-гидрокси-2-ноненальным, ослабляются в митохондриях, выделенных из коры головного мозга у обработанных сульфорафаном мышей [102]. В почечных эпителиальных клетках крысы и в почках сульфорафан защищает от токсичности, вызванной цисплатином и гентамицином, и потери Δψm [103], [104]. Защита от группы окислителей (супероксид, пероксид водорода, пероксинитрит) и электрофилов (4-гидрокси-2-ноненал и акролеин) и увеличение антиокислительной защиты митохондрий наблюдались также при лечении клеток гладкомышечных аортальных крыс сульфорафаном [105 ]. Недавно было показано, что в модели индуцированного контрастом острой почечной недостаточности ишемическая предварительная обработка конечностей имеет защитные эффекты, включая ингибирование открытия mPTP и набухания митохондрий, путем активации Nrf2, что связано с ингибированием GSK3β [106].

Митофагия - процесс, при котором дисфункциональные митохондрии избирательно поглощаются аутофагосами и доставляются в лизосомы, подлежащие деградации и рециркулируемые клеткой, необходимы для митохондриального гомеостаза [107], [108]. В то время как никакой причинно-следственной связи между Nrf2 и митофагами не было установлено, имеются данные о том, что фактор транскрипции может иметь важное значение для контроля качества митохондрий, играя роль в митофагии. Это может быть особенно заметно в условиях окислительного стресса. Таким образом, в модели сепсиса в Nrf1-KO в Nrf3-KO подавляются увеличение уровней аутофагосомы MAP3 легкой цепи 62-II (LC24-II) и грузового белка p2 при постинфекции 109 h по сравнению с мышами WT [62] , Недавно был обнаружен индуцирующий мелкомолекулярный индуктор митофагии (называемый p1,4-опосредованным индуктором митофагии, PMI); это соединение 1,2,3-дифенил-2-триазол первоначально было разработано как активатор Nrf1, что нарушает взаимодействие фактора транскрипции с Keap110 [2]. Подобно клеткам, в которых Nrf1 генетически повышен (Keap1-KD или Keap3-KO), клетки, подверженные воздействию PMI, имеют более высокий запас Δψm. Важно отметить, что увеличение локализации LC2 митохондрий, наблюдаемое после PMI-терапии клеток WT, не происходит в клетках Nrf2-KO, что предполагает участие NrfXNUMX.

Наконец, ультраструктурный анализ секций печени выявил наличие набухших митохондрий с уменьшенным кристом и нарушенных мембран в гепатоцитах Nrf2-KO, но не WT, мышей, которым кормили диету с высоким содержанием жиров в течение 24 недель; в частности, эти печень показывают явное свидетельство окислительного стресса и воспаления [68]. Можно сделать вывод, что Nrf2 играет решающую роль в поддержании целостности митохондрий в условиях окислительного и воспалительного стресса.

Сульфорафан и его влияние на рак, смертность, старение, мозг и поведение, сердечные заболевания и многое другое

Изотиоцианаты являются одними из самых важных соединений растений, которые вы можете получить в своем рационе. В этом видео Я делаю наиболее полный случай для них, которые когда-либо были сделаны. Краткий охват внимания? Перейдите в свою любимую тему, нажав на один из пунктов ниже. В полностью график ниже.

Основные разделы:

  • 00: 01: 14 - Рак и смертность
  • 00: 19: 04 - Старение
  • 00: 26: 30 - Мозг и поведение
  • 00: 38: 06 - окончательное резюме
  • 00: 40: 27 - Доза

Полная временная шкала:

  • 00: 00: 34 - Введение сульфорафана, основной фокус видео.
  • 00: 01: 14 - потребление крестоцветных овощей и снижение смертности от всех причин.
  • 00: 02: 12 - Риск рака предстательной железы.
  • 00: 02: 23 - Риск рака мочевого пузыря.
  • 00: 02: 34 - Рак легких у курильщиков.
  • 00: 02: 48 - Риск рака молочной железы.
  • 00: 03: 13 - Гипотетический: что, если у вас уже есть рак? (Интервенционный)
  • 00: 03: 35 - правдоподобный механизм вождения рак и ассоциативные данные о смертности.
  • 00: 04: 38 - Сульфорафан и рак.
  • 00: 05: 32 - свидетельства о животных сильный влияние экстракта проростков брокколи на развитие опухоли мочевого пузыря у крыс.
  • 00: 06: 06 - Влияние прямого дополнения сульфорафана у пациентов с раком предстательной железы.
  • 00: 07: 09 - Биоаккумуляция метаболитов изотиоцианата в реальной ткани молочной железы.
  • 00: 08: 32 - Ингибирование стволовых клеток рака молочной железы.
  • 00: 08: 53 - Урок истории: бразики были установлены как имеющие свойства здоровья даже в Древнем Риме.
  • 00: 09: 16 - способность сульфорафана усилить экскрецию канцерогенов (бензол, акролеин).
  • 00: 09: 51 - NRF2 в качестве генетического переключателя через элементы антиоксидантного ответа.
  • 00: 10: 10. Как активация NRF2 усиливает экспрессию канцерогена через глютатион-S-конъюгаты.
  • 00: 10: 34 - Брюссельская капуста увеличивает глутатион-S-трансферазу и уменьшает повреждение ДНК.
  • 00: 11: 20 - Проростковый напиток из брокколи увеличивает экскрецию бензола 61%.
  • 00: 13: 31 - гомогенат проростков брокколи увеличивает антиоксидантные ферменты в верхних дыхательных путях.
  • 00: 15: 45 - Распространение крестоцветных овощей и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
  • 00: 16: 55 - порошок проростков брокколи повышает уровень липидов в крови и общий риск сердечных заболеваний у диабетиков типа 2.
  • 00: 19: 04 - Начало старение раздел.
  • 00: 19: 21 - обогащенная сульфорафаном диета улучшает продолжительность жизни жуков от 15 до 30% (в определенных условиях).
  • 00: 20: 34 - Важность низкого воспаления для долголетия.
  • 00: 22: 05 - Крестоцветные овощи и порошок проростков брокколи, по-видимому, уменьшают большое количество воспалительных маркеров у людей.
  • 00: 23: 40 - Среднее видео: рак, старение
  • 00: 24: 14 - Исследования мышц предполагают, что сульфорафан может улучшить адаптивную иммунную функцию в пожилом возрасте.
  • 00: 25: 18 - Сульфорафан улучшил рост волос в мышиной модели облысения. Картина в 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Начало раздела мозга и поведения.
  • 00: 27: 18 - Влияние экстракта экстракта брокколи на аутизм.
  • 00: 27: 48 - Влияние глюкорафанина на шизофрению.
  • 00: 28: 17 - начало обсуждения депрессии (правдоподобный механизм и исследования).
  • 00: 31: 21. Исследование мыши с использованием 10 различных моделей стресс-индуцированной депрессии показывает сульфорафан, аналогично эффективный как флуоксетин (Прозак).
  • 00: 32: 00 - Исследование показывает, что прямой прием глюкорафанина у мышей также эффективен при предотвращении депрессии из модели стресса социального поражения.
  • 00: 33: 01 - начало раздела нейродегенерации.
  • 00: 33: 30 - Сульфорафан и болезнь Альцгеймера.
  • 00: 33: 44 - болезнь Сульфорафана и Паркинсона.
  • 00: 33: 51 - Сульфорафан и болезнь Хунттонтона.
  • 00: 34: 13 - Сульфорафан увеличивает белки теплового шока.
  • 00: 34: 43 - Начало черепно-мозговой травмы.
  • 00: 35: 01 - Сульфорафан вводится сразу же после того, как TBI улучшает память (исследование мыши).
  • 00: 35: 55 - Сульфорафан и нейронная пластичность.
  • 00: 36: 32 - Сульфорафан улучшает обучение в модель диабета типа II у мышей.
  • 00: 37: 19 - Сульфорафан и Дюшенна мышечная дистрофия.
  • 00: 37: 44 - ингибирование миостатина в мышечных сателлитных клетках (in vitro).
  • 00: 38: 06 - краткое изложение: смертность и рак, повреждение ДНК, окислительный стресс и воспаление, экскреция бензола, сердечно-сосудистые заболевания, диабет II типа, воздействие на мозг (депрессия, аутизм, шизофрения, нейродегенерация), путь NRF2.
  • 00: 40: 27 - Мысли о вычислении дозы проростков брокколи или сульфорафана.
  • 00: 41: 01 - Анекдоты о прорастании дома.
  • 00: 43: 14 - О температуре приготовления и активности сульфорафана.
  • 00: 43: 45 - Конверсия бактерий кишечника из сульфорафана из глюкорафанина.
  • 00: 44: 24 - Дополнения улучшаются в сочетании с активной мирозиназой из овощей.
  • 00: 44: 56 - Техника приготовления и крестоцветные овощи.
  • 00: 46: 06 - изотиоцианаты в виде зотрогенов.
Д-р Хименес Белое пальто

Nrf2 является транскрипционным фактором, который играет важную роль в клеточной системе антиоксидантной защиты организма человека. Антиоксидантный ответный элемент, или ARE, является регуляторным механизмом генов. Многие исследования показали, что Nrf2 или NNXX-фактор, связанный с NF-E2, регулирует широкий спектр генов, управляемых ARE, во многих типах клеток. Было также установлено, что Nrf2 играет важную роль в защите клеток и борьбе с канцерогенностью, что демонстрирует, что Nrf2 может быть эффективным лечением при лечении нейродегенеративных заболеваний и раковых образований, которые, как считается, вызваны окислительным стрессом.

Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight

Заключение Remarks

Хотя многие вопросы по-прежнему остаются открытыми, имеющиеся экспериментальные данные ясно показывают, что Nrf2 является важным игроком в поддержании митохондриального гомеостаза и структурной целостности. Эта роль становится особенно критичной в условиях окислительного, электрофильного и воспалительного стресса, когда способность повышать регуляцию цитозащитных ответов, опосредованных Nrf2, влияет на общее состояние здоровья и выживание клетки и организма. Роль Nrf2 в митохондриальной функции представляет собой другой слой широких цитопротекторных механизмов, организованных этим транскрипционным фактором. Поскольку многие патологические состояния человека имеют окислительный стресс, воспаление и митохондриальную дисфункцию в качестве основных компонентов их патогенеза, фармакологическая активация Nrf2 обещает профилактику и лечение заболеваний. Всестороннее понимание точных механизмов, с помощью которых Nrf2 влияет на митохондриальную функцию, необходимо для рационального проектирования будущих клинических испытаний и может предложить новые биомаркеры для мониторинга терапевтической эффективности.

Благодарности

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

Цель этой статьи состояла в том, чтобы обсудить, а также продемонстрировать возникающую роль Nrf2 в митохондриальной функции. Nrf2 или ядерный фактор эритроидный фактор 2, является новым регулятором клеточной резистентности к окислителям, который может способствовать окислительному стрессу, влияя на клеточную функцию и приводя к развитию токсичности, хронических заболеваний и даже рака. Хотя производство окислителей в организме человека может служить различным целям, включая деление клеток, воспаление, иммунную функцию, аутофагию и стресс-реакцию, необходимо контролировать их перепроизводство, чтобы предотвратить проблемы со здоровьем. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики и позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

Ссылка из: Sciencedirect.com

Кнопка «Зеленый звонок» H .png

Дополнительная тема Обсуждение: Острая боль в спине

Боль в спине является одной из наиболее распространенных причин инвалидности и пропущенных дней на работе во всем мире. Боли в спине объясняют вторую наиболее распространенную причину посещения врача, превосходящую по численности лишь верхние респираторные инфекции. Примерно 80 процентов населения будут испытывать боли в спине, по крайней мере, один раз на протяжении всей их жизни. Позвоночник представляет собой сложную структуру, состоящую из костей, суставов, связок и мышц, среди других мягких тканей. Из-за этого травмы и / или усугубляемые условия, такие как грыжа межпозвоночных дисков, может в конечном итоге привести к симптомам боли в спине. Спортивные травмы или автомобильные травмы часто являются наиболее частыми причинами боли в спине, однако иногда самые простые движения могут иметь болезненные результаты. К счастью, альтернативные варианты лечения, такие как уход за хиропрактикой, могут помочь облегчить боль в спине с помощью спинальных регулировок и ручных манипуляций, что в конечном итоге улучшит облегчение боли.

изображение блога мультяшного бумажного мальчика

EXTRA EXTRA | ВАЖНАЯ ТЕМА: Рекомендуемый El Paso, TX Chiropractor

***