Бисфосфонаты: механизм действия и роль в клинической практике | Эль-Пасо, Техас Доктор хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

Бисфосфонаты: механизм действия и роль в клинической практике

бисфосфонаты являются типом лекарств / лекарств, которые блокируют потерю плотности костной ткани для лечения заболеваний, связанных с остеопорозом. Они чаще всего назначаются для лечения остеопороза. Бисфосфонаты имеют две фосфонатные группы. Доказательства показывают, что они уменьшают вероятность переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом.

Костная ткань подвергается непрерывному ремоделированию, которое хранится для обеспечения равновесия или гомеостаза через остеобласты, образующие кости и остеокласты, разрушающие кость. Бисфосфонаты ингибируют расщепление костей путем стимулирования остеокластов к апоптозу или гибели клеток.

Использование бисфосфонатов включает в себя профилактику и лечение остеопороза, болезнь Педжета костей, метастазы в кости (с гиперкальциемией или без нее), множественную миелому, первичный гиперпаратиреоз, недостаточность остеогенеза, фиброзную дисплазию и другие состояния, которые проявляют хрупкость костей. Цель следующей статьи - обсудить механизм действия и роль в клинической практике бисфосфонатов.

Абстрактные

Бисфосфонаты являются первичными агентами в существующем фармакологическом арсенале против остеокласт-опосредованной потери костной ткани из-за остеопороза, болезни Педжета кости, злокачественных новообразований метастатической кости, множественной миеломы и гиперкальцемии злокачественных новообразований. В дополнение к применяемым в настоящее время видам применения бисфосфонаты обычно назначают для предупреждение и лечение множества других скелетных состояний, таких как низкая плотность костной ткани и несовершенство остеогенеза. Однако недавнее признание того, что использование бисфосфоната связано с патологическими состояниями, включая остеонекроз челюсти, заострило уровень контроля за широко распространенным применением бисфосфонатной терапии. С использованием ключевые слова бисфосфоната и клинической практики в литературном поиске PubMed с января 1, 1998, до мая 1, 2008, мы рассматриваем современное понимание механизмов, с помощью которых бисфосфонаты оказывают влияние на остеокласты, обсуждают роль бисфосфонатов в клинической практике и выделяют некоторые области которые связаны с использованием бисфосфоната.

Введение

С момента их введения в клиническую практику более 3 десятилетий назад бисфосфонаты все чаще используются для борьбы с скелетными расстройствами. Бисфосфонаты теперь используются для лечения таких разнообразных состояний, как наследственные скелетные расстройства у детей, постменопаузальный и глюкокортикоидный остеопороз (GIO) и метастазы в кости у пациентов со злокачественными новообразованиями. Бисфосфонаты могут оказывать существенную клиническую выгоду в условиях, когда дисбаланс между опосредованным остеобластом образованием кости и опосредованной остеокластом резорбцией кости лежит в основе патологии болезни; однако, недавно признанная ассоциация использования бисфосфоната с патологическими состояниями, включая низкие состояния оборота кости с результирующими патологическими переломами, остеонекроз челюсти (ONJ) ​​и повышенную частоту фибрилляции предсердий, привела к более пристальному вниманию к текущему широкому использованию бисфосфоната.

Публикация PubMed с января 1, 1998, май 1, 2008, была рассмотрена с использованием бисфосфоната и клинической практики в качестве условий поиска. Дополнительные статьи, не полученные в основном поиске, были идентифицированы путем оценки литературы, на которую ссылаются в рассмотренных статьях. Мы приводим данные о развитии бисфосфонатов в качестве терапевтических агентов, о предлагаемых механизмах, с помощью которых эти агенты оказывают влияние, и о текущих ролях терапии бисфосфонатом в клинической практике. Кроме того, мы рассматриваем некоторые проблемы, вызывающие озабоченность у врачей, и обращаем внимание на некоторые нерешенные проблемы, связанные с использованием бисфосфонатов.

Химическая структура как основа клинической активности

Структурно бисфосфонаты являются химически стабильными производными неорганического пирофосфата (PPi), встречающегося в природе соединения, в котором фосфатные группы 2 связаны этерификацией (рис. 1, A). Внутри человека PPi выделяется как побочный продукт многих синтетических реакций организма; таким образом, он может быть легко обнаружен во многих тканях, включая кровь и мочу. 1 Пионерские исследования из 1960 продемонстрировали, что PPi способна ингибировать кальцификацию путем связывания с кристаллами гидроксиапатита, что приводит к гипотезе о том, что регулирование уровней PPi может быть механизмом, с помощью которого регулируется минерализация кости. 2

Как и их природный аналог PPi, бисфосфонаты имеют очень высокое сродство к минералу кости, потому что они связываются с кристаллами гидроксиапатита. Соответственно, сохранение скелета бисфосфоната зависит от наличия сайтов связывания гидроксиапатита. Бисфосфонаты предпочтительно включаются в места активного ремоделирования кости, как это обычно происходит в условиях, характеризующихся ускоренным скелетным оборотом. Бисфосфонат, не содержащийся в скелете, быстро очищается от кровообращения почечной экскрецией. В дополнение к их способности ингибировать кальцификацию, бисфосфонаты ингибируют разрушение гидроксиапатита, тем самым эффективно подавляя резорбцию кости. 3 Это фундаментальное свойство бисфосфонатов привело к их полезности в качестве клинических агентов. В последнее время было высказано предположение, что бисфосфонаты также действуют для ограничения апоптоза остеобластов и остеоцитов. 4,5 Относительная важность этой функции для бисфосфонатной активности в настоящее время неясна.

Модификация химической структуры бисфосфонатов расширила различия между эффективными концентрациями бисфосфоната, необходимыми для антирезорбтивной активности, по сравнению с теми, которые ингибируют минерализацию костного матрикса, делая циркулирующие концентрации всех бисфосфонатов, которые в настоящее время используются в клинической практике, действуют, по существу, только для ингибирования скелетной резорбции .1 Как показано на рисунке 1, A, структура ядра бисфосфонатов незначительно отличается от PPi тем, что бисфосфонаты содержат центральный негидролизуемый углерод; поддерживаются фосфатные группы, фланкирующие этот центральный углерод. Как показано на рисунке 1, B и отличном от PPi, почти все бисфосфонаты в текущем клиническом применении также имеют гидроксильную группу, прикрепленную к центральному углероду (называемую положением R1). Фланкирующие фосфатные группы обеспечивают бисфосфонаты с сильным сродством к кристаллам гидроксиапатита в кости (и также видны в PPi), тогда как гидроксильный мотив дополнительно увеличивает способность бисфосфоната связывать кальций. В совокупности фосфатные и гидроксильные группы создают третичное, а не бинарное взаимодействие между бисфосфонатом и костной матрицей, что дает бисфосфонаты их замечательную специфичность для кости. 1

Хотя фосфатные и гидроксильные группы являются существенными для сродства к бисфосфонату для костного матрикса, конечный структурный фрагмент (в положении R2), связанный с центральным углеродом, является первичным детерминантом активности бисфосфоната для ингибирования резорбции кости. Присутствие азота или аминогруппы увеличивает антирезорбтивную активность бисфосфоната 10 до 10,000 по сравнению с ранними неазотсодержащими бисфосфонатами, такими как этидронат. 1,6 Недавние исследования (описанные ниже) определяют молекулярный механизм, посредством которого азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют остеокласт деятельность.

Критической фармакологической особенностью всех бисфосфонатов является их чрезвычайно высокое сродство к и последующее осаждение в кости по сравнению с другими тканями. Это высокое сродство к минералу кости позволяет бисфосфонатам достигать высокой локальной концентрации по всему скелету. Соответственно, бисфосфонаты стали основной терапией для скелетных расстройств, характеризующейся чрезмерным или неуравновешенным скелетным ремоделированием, при котором операции остеокластов и остеобластов не плотно связаны, что приводит к чрезмерной остеокласт-опосредованной резорбции кости.

Ранние не-азотсодержащие бисфосфонаты (этидронат, клодронат и тилудронат) (рис. 1, B) считаются бисфосфонатами первого поколения. Из-за их тесного структурного сходства с PPi неазотсодержащие бисфосфонаты становятся включенными в молекулы новообразованного аденозинтрифосфата (АТФ) с помощью аминоацилтрансферных РНК-синтетаз класса II после опосредованного остеокластами поглощения из минеральной поверхности кости. 1 Внутриклеточное накопление из этих негидролизуемых аналогов АТФ, как полагают, являются цитотоксичными для остеокластов, поскольку они ингибируют множественные АТФ-зависимые клеточные процессы, приводя к апоптозу остеокластов.

В отличие от ранних бисфосфонатов, бисфосфонаты второго и третьего поколений (алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота) имеют азотсодержащие боковые цепи R2 (рисунок 1, C). Механизм, посредством которого азотсодержащие бисфосфонаты способствуют апоптозу остеокластов, отличается от механизма, не содержащего азот, бисфосфонатов. Как изящно иллюстрируется в недавних исследованиях, азотсодержащие бисфосфонаты связывают и ингибируют активность фарнезилпирофосфатсинтазы, ключевого регуляторного фермента в пути мевалоновой кислоты, критического для производства холестерина, других стеролов и изопреноидных липидов 6,7 (рисунок 2, A) , аналог, вероятно, является прямой функцией способности бисфосфонатов избирательно придерживаться и сохраняться в костях перед эндоцитозом внутри остеокластов во время остеокласт-опосредованного растворения минералов кости и расщепления матрикса (рис. 2, B). Учитывая тот факт, что почти все пациенты теперь получают лечение более мощными азотсодержащими бисфосфонатами, а не более ранними неазотсодержащими бисфосфонатами, в оставшейся части этого обзора основное внимание уделяется этому более позднему классу бисфосфонатов.

Дополнительные клинические характеристики

Несмотря на то, что опосредованная бисфосфонатом индукция апоптоза остеокластов не может быть измерена непосредственно в клинической обстановке, временное снижение биохимических маркеров резорбции кости (а именно амино- и карбокси-концевых продуктов распада коллагена типа 1 в сыворотке и моче) после инициации бисфосфоната достаточно надежный суррогат эффективности бисфосфоната и его потенции. Максимальное подавление резорбции кости происходит в течение приблизительно 3 месяцев начала пероральной бисфосфонатной терапии, назначаемой ежедневно, еженедельно или ежемесячно и остается грубо постоянным с продолжением лечения. 10-12 Резорбция подавляется быстрее после внутривенного введения (IV) бисфосфоната, чем после перорального бисфосфоната.

Как можно было ожидать, длина подавления в значительной степени зависит от активности бисфосфоната для связывания минеральных матриц, так что наиболее эффективный бисфосфонат, золедроновая кислота, в дозе 4 мгХNUMX или 13 мг (доза, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами [FDA] для остеопороза), 5 эффективно подавляет биохимические маркеры резорбции кости до 14 года у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Хотя точные биологические периоды полураспада используемых в настоящее время азотсодержащих бисфосфонатов остаются предметом дискуссий в основном из-за технических проблем, необходимых для определения уровней бисфосфоната в моче и сыворотке, оценки для сильного бисфосфонатного алендроната предполагают биологический период полураспада более чем 1 лет после приема одной дозы IV. 10

Критической характеристикой клинической фармакологии бисфосфонатов является их биодоступность. Как класс, бисфосфонаты очень гидрофильные. Соответственно, они плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта после перорального введения (как правило, с абсорбцией <1% для пероральной дозы), вместо этого подвергаются парацеллюлярному транспорту, потому что они не являются липофильными. 16 Кроме того, только приблизительно 50% поглощенного лекарственного средства избирательно сохраняются в скелете, тогда как остаток удаляется в моче без метаболизма. Скелетное поглощение и удержание в основном зависят от факторов хозяина (почечная функция, распространенность скорости обмена костной ткани и наличия места связывания) и эффективности бисфосфоната для костной матрицы. 12 Количество бисфосфоната, сохраненного после перорального или внутривенного введения, широко варьируется как между пациентами, так и в клинических условиях и в первую очередь полагают, что они отражают изменения в костном обороте. 12

Предыдущим препятствием для многих пациентов, которым назначали пероральную терапию бисфосфонатом, было неудобство, связанное с ежедневным оральным введением (требуя, чтобы пациенты оставались в вертикальном положении в течение 30 минут и воздерживались от приема пищи как за 2 часов до, так и по крайней мере через 30 минут после приема пилюли) и относительно ассоциации с желудочно-кишечными симптомами. Более поздняя разработка фармакологически эквивалентных препаратов, позволяющих пероральное введение раз в неделю (алендронат или ризедронат) или даже ежемесячное (ибандронат или ризедронат), оказывает глубокое влияние на доставку бисфосфоната для большинства пациентов, для которых удобство (и, следовательно, приверженность к терапии) было проблемой и соответственно, приводит к более высоким темпам прилипания. 17,18. Кроме того, доступность препаратов IV (памидронат, ибандронат и золедроновая кислота), которая для большинства клинических состояний требует еще менее частых доз, устраняет желудочно-кишечные побочные эффекты, понесенные некоторыми пациентами, пероральные бисфосфонаты, хотя частота острых фазовых реакций, характеризующихся флюликовыми симптомами (низкосортная лихорадка, миалгия и артралгия или головная боль), увеличивается у пациентов, получающих IV, а не на лечение оральным бисфосфонатом. 14

Роль в клинической практике

Как упомянуто выше, бисфосфонаты способствуют апоптозу остеокластов, активно участвующих в деградации минерала на поверхности кости. Соответственно, бисфосфонаты стали основной терапией для управления скелетными состояниями, характеризующимися повышенной остеокласт-опосредованной резорбцией кости. Такая чрезмерная резорбция лежит в основе нескольких патологических состояний, для которых в настоящее время широко используются бисфосфонаты, в том числе множественные формы остеопороза (ювенильный, постменопаузальный или инволюционный [старческий], индуцированный глюкокортикоидами, индуцированный трансплантатом, связанный с неподвижностью и связанный с андрогеном лишение) Пэйджетная болезнь костей, остеогенез несовершенства (ОИ), гиперкальциемия и злокачественная опухоль метастатическая до костей.

Хотя каждый из азотсодержащих бисфосфонатов более эффективен, чем не-азотсодержащие бисфосфонаты, их способность подавлять активность остеокластов (как измеряется биохимическими маркерами костного оборота) изменяется. Однако следует ли определить, является ли превосходное подавление костного оборота для предотвращения трещин. Действительно, данные свидетельствуют о том, что приверженность долгосрочной терапии бисфосфонатом, а не конкретному используемому бисфосфонату, является самым важным фактором в определении эффективности лечения для ограничения риска переломов. 19,20 Соответственно, исследования, изучающие приверженность терапии бисфосфонатом, показывают, что, обращаясь к пациенту проблемы безопасности лекарств и сроков, клиницисты могут значительно улучшить приверженность. 21 Независимо от того, в настоящее время неизвестно, будет ли недельное или месячное введение доз бисфосфоната более высоким показателем приверженности к терапии.

остеопороз

Наиболее распространенным клиническим состоянием, для которого используется бисфосфонатная терапия, является остеопороз, состояние скелета, характеризующееся скомпрометированной прочностью кости, что приводит к повышенному риску перелома. Как отмечалось ранее, остеопороз представляет собой клинически гетерогенное заболевание с рядом истоков, включая потерю гормонов (постменопаузальную и андрогенную депривацию), ятрогенные (связанные с глюкокортикоидами и связанные с трансплантатом), физические (неподвижность) и генетические (например, несовершеннолетние и О.И.-ассоциированный). Часто эти условия перекрываются у отдельных пациентов.

Постменопаузальный остеопороз характеризуется дисбалансом между остеокласт-опосредованной резорбцией кости и опосредованным остеобластом костным образованием, так что резорбция кости увеличивается. Этот относительный дисбаланс приводит к уменьшению массы скелета, ухудшению микроархитектуры кости и увеличению риска переломов. В течение последних десятилетий 2 бисфосфонатная терапия стала ведущим клиническим вмешательством для постменопаузального остеопороза из-за способности бисфосфонатов избирательно подавлять активность остеокластов и тем самым замедлять резорбцию кости. Считается, что уменьшение трещины и сопутствующее увеличение плотности костной ткани, обычно наблюдаемое при использовании бисфосфоната, обусловлено снижением частоты активации новых единиц ремоделирования, образованных остеокластами, с относительной сохранностью (по крайней мере, первоначально) активности остеобластов. Таким образом, начальная стабилизация и сохранение трабекулярной связи позволяют продлить продолжительность вторичного осаждения минералов на структурных строительных площадках, тем самым увеличивая процент структурных единиц кости, которые достигают максимальной степени минерализации. 22 Это увеличение средней степени скелетная минерализация лежит в основе как улучшения плотности костной ткани, так и снижения риска переломов после бисфосфонатной терапии.

Важно отметить, что эта роль для бисфосфонатов была косвенно подкреплена ранним прекращением действия эстрогена и прогестерона из Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) из-за беспокойства по поводу увеличения частоты заболеваний коронарной артерии и рака молочной железы среди женщин, получающих гормональную терапию. Для большинства практиков и пациентов результаты WHI эффективно ограничивали практику лечения постменопаузального остеопороза с помощью заместительной гормональной терапии, несмотря на убедительные доказательства, представленные в WHI и предыдущих исследованиях, что эстроген является очень эффективным в предотвращении переломов. 23

Устные бисфосфонаты, как алендронат, так и ризедронат, были окончательно продемонстрированы для уменьшения числа позвоночных 24-26 и переломов шейки бедра, прогрессирования 24,27 деформаций позвонков и потери высоты у женщин в постменопаузе с остеопорозом. 28 Ibandronate, разработанный в последнее время и доступный как в пероральных и IV препаратов, было продемонстрировано снижение только риска перелома позвонков, 29,30, хотя использованные оценки размера выборки не позволяли достаточной мощности для обнаружения эффекта на переломы позвоночника или бедра. В таблице сравнивается относительное снижение риска разрушения в позвоночных, тазобедренных и нерегулярных участках у женщин в постменопаузе с известным остеопорозом после 3 лет лечения бисфосфонатом.

Снижение частоты переломов происходит до очевидных изменений (измеренных с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [DXA]) в минеральной плотности кости (BMD), что указывает на то, что стабилизация существующей скелетной микроархитектуры или снижение костной массы достаточна для снижения риска разрушения. 31 Daily использование алендроната в дозах 10 мг до 10 лет хорошо переносилось и не ассоциировалось с неблагоприятными скелетными исходами. 32. В то время как почти все испытания на остеопороз, в которых использовалась бисфосфонатная терапия, включали женщин в постменопаузе, общие испытания, которые исследовали мужчин с диагнозом либо низкой костной массы, либо остеопороза продемонстрировали сходные ответы на терапию бисфосфонатом. 33-35

В долгосрочном расширении исследования переломов у женщин в постменопаузе с BMF с малой бедренной мышцей (но не обязательно с DXA-определяемым остеопорозом) ежедневно обрабатывали алендронат в течение 5 лет, а затем рандомизировали на получение алендроната или плацебо в течение дополнительных 5 лет. Женщины, которые прекратили терапию алендронатом, имели статистически значимое, хотя и клинически относительно небольшое, снижение МПК и связанное с этим увеличение биохимических маркеров костного оборота по сравнению с женщинами, которые продолжали терапию. 36. Важно отметить, что существенных различий не выявлено ни для переломов позвоночника, ни для всех клинических переломов; однако в группе плацебо наблюдался несколько более высокий (и статистически значимый) риск клинических переломов позвонков (абсолютный риск, 2.9%), но это не было основной или вторичной конечной точкой исследования. Формальные исследования прекращения алендроната с большей статистической мощностью для оценки разлома после прекращения в качестве первичной конечной точки или других бисфосфонатов еще не установили, что, по крайней мере, у некоторых пациентов с постменопаузальным остеопорозом, отпуск лекарств может быть разумным после периода бисфосфонатной терапии ,

Первоначальные исследования использовали ежедневное дозирование бисфосфоната; в более поздних исследованиях основное внимание уделялось еженедельному (алендронат и ризедронат) или месячной (ибандронат, а в последнее время и ризедронату 37) дозирования, схемы, которые, как полагают, имеют фармакодинамическую эквивалентность для ежедневного дозирования каждого препарата. Тем не менее, все исследования на сегодняшний день с использованием прерывистой еженедельной или месячной оральной терапии бисфосфонатом опираются на суррогатные маркеры, такие как биохимические маркеры резорбции кости или изменения BMD, измеренные DXA, а не результаты первичной переломы для определения эффективности. Напротив, исследование BONE, в котором пероральный ибандронат вводили каждый день для доз 12 каждые 3 месяцев, уменьшали переломы позвонков с прерывистым дозированием, 30, хотя этот режим дозирования не одобрен FDA для лечения постменопаузального остеопороза. Тем не менее, периодическая недельная или месячная терапия считается биологически эквивалентной для профилактики трещин и стала стандартом ухода.

Совсем недавно, как ибандронат, так и золедроновая кислота были одобрены для введения IV для лечения постменопаузального остеопороза. Принимая во внимание, что ибандронат одобрен для ежеквартального введения, золедроновая кислота одобрена для однократного применения. Во время 3-годовых результатов в отношении здоровья и уменьшенной заболеваемости с периодом исследования Золедроновой кислоты раз в год (ГОРИЗОНТ) ежегодное IV введение золедроновой кислоты приводило к значительному уменьшению позвоночного (уменьшение 70%), тазобедренного сустава (уменьшение 41%) и неревертебрального (25 % уменьшения), со значительным увеличением BMD на поясничном отделе позвоночника, тазобедренного сустава и шейки бедренной кости. 14 Кроме того, недавно было показано, что введение IV золедроновой кислоты в течение 90 дней хирургического ремонта перелома шейки бедра и ежегодно было показано, чтобы уменьшить частоту любого новый клинический перелом 35% и был связан с уменьшением смертности от 28%. 38. Кроме того, у пациентов, которые лечились еженедельным алендронатом в течение по меньшей мере 1 года, переход на годовую золедроновую кислоту не уступал продолжению алендроната, но ежегодное введение было предпочтительнее пациентов. 39. Будут ли препараты IV предпочтительными бисфосфонатными препаратами для лечения постменопаузального остеопороза или af перелом тазобедренного сустава неизвестен. Тем не менее, ясно, что доставка IV бисфосфоната особенно полезна, если приверженность или толерантность к желудочно-кишечному тракту являются препятствием для пероральной терапии или если пациенты предпочитают относительное удобство терапии IV бисфосфонатом.

Наконец, в нескольких исследованиях основное внимание было уделено оптимальному сроку терапии бисфосфонатом для лечения остеопороза в сочетании с другими фармакологическими агентами с скелетной активностью. Хотя сочетание бисфосфоната с эстрогеном или селективным модуляторным рецептором эстрогена-рецептора ралоксифена приводит к несколько большему увеличению МПК, чем к лечению только бисфосфонатом, никакие хорошие данные клинических испытаний по скоростям переломов не поддерживают рутинное использование этих комбинаций. 40,41 Другие исследования оценили пациенты, получающие либо рекомбинантный полноразмерный человеческий паратиреоидный гормон 1-84 (ПТГ), либо фрагмент ПТГ 1-34 (терипаратид) .42-44. В общем, предварительное лечение бисфосфонатом, по-видимому, приводит к тупике вызванного ПТГ анаболического скелетного ответа, равно как и сопутствующий лечение с использованием бисфосфоната и либо ПТГ, либо терапаратида. 45,46 Наиболее устойчивые скелетные анаболические эффекты наблюдаются у пациентов, которые получают начальную терапию ПТГ и впоследствии поддерживаются с помощью бисфосфонатной терапии. 35,47,48

Связанный с глюкокортикоидами и связанный с трансплантатом остеопороз

В то время как бисфосфонаты стали основным терапевтическим выбором для лечения постменопаузального остеопороза, мало кто признает, что терапия глюкокортикоидами приводит к потере костной ткани. Недавнее исследование показало, что большинство пациентов, получающих долгосрочную терапию глюкокортикоидами, не получали ни регулярной оценки BMD, ни рецепта на любые лекарства для лечения остеопороза. 49. Многочисленные клинические испытания теперь определили, что бисфосфонаты очень эффективны при ограничении потерь костной массы у пациентов, получающих глюкокортикоиды или трансплантаты , Недавняя работа показала, что у пациентов, получающих суточную дозу, по меньшей мере, 7.5 мг преднизона, алендронат предотвращал потерю кости более эффективно, чем аналог альфакальцидола витамина D3. 50 Кроме того, у пациентов с глюкокортикоидами, подвергнутых высокому риску перелома, в том числе с историей переломов, с ревматоидным артритом или с приемами высоких доз глюкокортикоидов, бисфосфонатная терапия является экономически эффективной. 51

Соответственно, ризедронат был одобрен в Соединенных Штатах как для профилактики, так и для лечения ГИО и алендроната для лечения ГИО. Оба являются более эффективными, когда потребление кальция и потребление витамина D являются адекватными. Также показано, что лечение IV с помощью памидроната или ибандроната ограничивает скелетную потерю от терапии глюкокортикоидами 52,53, хотя ни один из них пока не одобрен для этого указания. Примечательно, что в нескольких исследованиях было зафиксировано, что как пероральная, так и IV-бисфосфонатная терапия способны ограничивать потерю костной массы, которая часто встречается либо с помощью твердого органа54-58 или трансплантата костного мозга. 59-62

Наконец, недавнее исследование показало, что у пациентов с ГИО, получавших терапиратид, наблюдалось большее увеличение МПК поясничного отдела позвоночника и меньше новых переломов позвонков, чем у пациентов, которые ежедневно получали алендронат в течение 18 месяцев. 63. Терипаратид должен вытеснять бисфосфонатную терапию в качестве лечения выбор для пациентов с установленным остеопорозом, получающих долгосрочную терапию глюкокортикоидами, остается неизвестным.

Невосприимчивость к остеопорозу и другие причины острой потери костной массы

Иммобилизованные пациенты, такие как те, у кого недавно было повреждение спинного мозга или цереброваскулярное событие, подвергаются быстрой потере кости, что приводит к значительному увеличению риска перелома, гиперкальциемии и часто нефролитиаза. Показано, что как пероральная (алендронат) 64, так и IV (памидронат) 65-бисфосфонатная терапия ослабляют эту потерю кости и уменьшают биохимические маркеры резорбции кости. Однако число клинических испытаний, проведенных с использованием обоих этих препаратов, остается небольшим. Таким образом, необходимо определить заболеваемость, частоту нефролитиаза и долгосрочную безопасность.

В отличие от обобщенной потери костной массы, которая возникает после иммобилизации, острая локализованная потеря перипротезной кости при соответствующем ослаблении имплантата является частым осложнением у пациентов, которые подвергаются без цементной тотальной эндопротезированию тазобедренного сустава. И alendronate66, и risedronate67 ослабляют эту острую перипротезную потерю кости проксимальной бедра, хотя долгосрочный эффект бисфосфонатного лечения на поддержание целостности имплантата пока не сообщается.

Педжетная болезнь кости

В то время как постменопаузальный остеопороз характеризуется генерализованной потерей костной ткани от повышенной активности остеокластов, болезнь Педжета костей включает 1 или более области неупорядоченного костного ремоделирования, в котором ускоренная остеокласт-опосредованная резорбция кости сопровождается несовершенным опосредованным остеобластом костным осаждением. 68 Полученная смесь плохо сформированной тканой и пластинчатой ​​кости часто приводит к боли, переломам и серьезным уродствам, включая поклоны весовых длинных костей, увеличение черепа или многочисленные другие скелетные деформации. В качестве краеугольного камня терапии болезни Педжета кости, бисфосфонаты глубоко подавляют повышенную резорбцию кости, лежащую в основе болезни, что обычно приводит к нормализации уровней щелочной фосфатазы в сыворотке крови, используемых для мониторинга активности болезни. Пероральные (alendronate69 и risedronate70) и IV (pamidronate71 и недавно одобренные золедроновая кислота 72) бисфосфонаты являются одобренными FDA для лечения болезни Педжета кости и в значительной степени заменили ранее одобренные FDA терапии (нетАзотсодержащие бисфосфонаты и кальцитонин), потому что их способность подавлять активность остеокластов выше.

Бисфосфонаты при злокачественных новообразованиях

Многие виды рака являются остеотропными и либо метастазируются в скелет (включая, но не ограничиваясь ими, первичные злокачественные опухоли молочной железы, предстательной железы, легких или почек) или растут в основном в костном мозге (множественная миелома), где этот рост часто приводит к гиперкальциемии, тяжелой боли в костях, разрушение скелета и патологические переломы. Действительно, скелет является наиболее распространенным местом метастатического заболевания, а 90% или более пациентов с развитым раком развивают скелетные поражения. 73

Рак молочной железы

Для пациентов с раком молочной железы, метастатическим в кости, лечение с помощью IV препаратов памидроната, 74-76 zoledronic кислота, 77,78 и ibandronate79, как было показано, существенно облегчают скелетную боль и уменьшают скелетные осложнения. Из оральных азотсодержащих бисфосфонатов только ибандронат (данный в суточной дозе 50 мг) эффективен для уменьшения боли в костях и ограничения скелетных осложнений рака молочной железы. 80,81

Является ли использование бисфосфоната вспомогательной ролью в лечении женщин с раком молочной железы, но никаких данных о метастазах в скелетах в настоящее время неизвестно, но предлагается путем провокационного вывода о том, что женщины с клинически ограниченным оперативным раком молочной железы, которые получали клодронат в течение 2 лет, имели статистически значимое снижение развитие метастазов в кости при приеме бисфосфонатной терапии, а также снижение общей смертности, когда они наблюдались в течение 6 лет. 82 Хотя бисфосфонатная терапия для женщин, получающих гормональное лечение рака молочной железы, получила меньше внимания, важную роль в ограничении оборота кости поддержание скелетной целостности (особенно среди женщин в пременопаузе, у которых введена фармакологическая недостаточность эстрогена), было недавно оценено. 83 Оптимальные стратегии управления бисфосфонатом, соответствующие многочисленным доступным фармакологическим режимам аблации яичников, еще предстоит определить, хотя зол эдронной кислоты (4 мг IV, данный каждые 6 месяцев) Недавно было продемонстрировано, что 84 предотвращает потерю костной массы у женщин в пременопаузе, получающих эндокринную терапию для гормонально-чувствительного рака молочной железы. Аналогичным образом, у женщин в постменопаузе с ранним гормонозависимым раком молочной железы в последнее время было показано, что еженедельный оральный ризедронат предотвращает потерю костной массы у тех, кто получает терапию ингибиторами ароматазы. 85

Рак простаты

Рак молочной железы характеризуется остеолитическими поражениями, но скелетные метастазы от рака предстательной железы описаны как остеобласты. Недавно была признана роль увеличенной резорбции кости при метастатическом раке простаты. 86 Среди бисфосфонатов доказано, что только золедроновая кислота снижает скелетную кости, связанные с события у мужчин с гормонально-рефрактерным раком предстательной железы, 87,88 с абсолютным снижением риска 11% в 2 лет по сравнению с плацебо.

Как и у женщин, которые подвергаются химической гормональной абляции, мужчины с гормонально-чувствительным раком предстательной железы, которые получают терапию андрогенной депривацией, могут извлечь выгоду из разумного использования бисфосфоната. В то время как IV терапия памидронатом предотвращала потерю костной массы как на бедре, так и на позвоночнике у мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, который получил терапию агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона, 89 недавно продемонстрировала однократную годовую дозу IV золедроновой кислоты, которая приводит к увеличению как позвоночника, так и бедра BMD (а не снижение, наблюдаемое у пациентов, получавших плацебо). Эти результаты показывают, что ежегодное лечение IV бисфосфонатом может быть полезным дополнением для поддержания целостности скелета в андроген-лишенных men90 и аналогичны результатам, полученным с более частым графиком дозирования. 91 Оральный ризедронат в суточной дозе 2.5 мг также недавно был показан для предотвращения потери BMD на бедре и были связаны с увеличением 4.9% на поясничном отделе позвоночника. 92

Множественная миелома

При множественной миеломе клональная пролиферация злокачественных плазматических клеток в полости костного мозга приводит к остеолизу и разрушению скелета, что объясняет большую часть заболеваемости, связанной с этим заболеванием. Многочисленные исследования показали, что как памидронат, так и золедроновая кислота играют важную паллиативную роль в снижении частоты гиперкальциемии и скелета кости, связанные с события, связанные с миеломой, 93-95, вводя IV бисфосфонаты в центр текущей терапии для профилактики и лечения заболеваний, связанных с миеломой. В настоящее время ни одна из данных не поддерживает бисфосфонатную терапию для пациентов с тлеющей миеломой, миеломой без ассоциированной болезни костей или моноклональной гаммопатией с неопределенным значением, а также не рекомендуется пероральная терапия бисфосфонатом для лечения связанных с миеломой скелетных заболеваний.

Учитывая, что у пациентов с множественной миеломой наблюдается наибольшая распространенность ONJ среди всех пациентов с онкологией, получающих терапию бисфосфонатом, выбор бисфосфоната, дозировка и продолжительность терапии были в центре внимания значительных дебатов, которые накапливались в рекомендациях клинической практики Американского общества клинических исследований Oncology96 и, в последнее время, консенсусное заявление клиники Mayo Myeloma Group97 на основе всестороннего обзора развивающейся литературы. В консенсусном заявлении Майо предпочтение отдавалось ежемесячной инфузии памидроната (из-за предполагаемого более высокого риска ОДЖ у пациентов, получавших золедроновую кислоту), с прекращением после 2 лет, если пациенты достигли ремиссии и не нуждаются в дальнейшем лечении миеломой. Если требуется активное лечение, памидронат можно продолжать с сокращенным графиком каждые 3 месяцев. Хотя Международная рабочая группа по миеломемии в целом согласилась с консенсусным заявлением Майо, группа предположила, что терапия памидронатом может быть прекращена после того, как пациент находится в 1 году клинической ремиссии и что сокращенный график дозирования не был указан. 98 Таким образом, хотя бисфосфонаты остаются важным аспектом фармакологического подхода к заболеванию костной миеломы остаются вопросы относительно их оптимального использования.

Другие злокачественные новообразования

Было продемонстрировано, что использование бисфосфонатов в других злокачественных новообразованиях, менее часто метастатических в кости, таких как карцинома почек, задерживает начало и прогрессирование скелетный болезнь, 99, предполагающая, что пациенты с клиническими состояниями, которые, как правило, влияют на скелет, также могут извлечь пользу из бисфосфонатной терапии. Однако в настоящее время ограниченная поддержка данных рутина использование бисфосфонатной терапии для других злокачественных новообразований.

Бисфосфонатная терапия для детей

Хотя бисфосфонаты наиболее широко использовались у взрослых, в течение последнего десятилетия они стали основой терапии OI, наследственного скелетного расстройства, характеризующегося существенно уменьшенной массой кости и высокой хрупкостью, как правило, в результате мутаций в генах коллагена I типа. Наиболее успешно применялся режим, разработанный Glorieux100 циклического IV памидроната (данный в 3-дневных циклах каждые 2 до 4 месяцев при годовой дозе 9 мг / кг), что приводит к увеличению толщины коры 88%, 46% увеличение объема трабекулярных костей, 101 и существенное улучшение функционального состояния. Совсем недавно в нескольких исследованиях было показано, что оральный алендронат может также приводить к значительному увеличению МПК и может ограничивать переломы в OI, влияющих на детей. 102-104 Хотя точный механизм, по которому бисфосфонаты ограничивают переломы в OI, неизвестен, гистоморфометрический анализ образцов костной биопсии от пациентов с ОИ демонстрируют повышенные показатели перелома костей в результате увеличения остеокласта по сравнению с активностью остеобластов, что приводит к общей потере кости с каждым циклом ремоделирования. 105. Специально ингибируя остеокласт-опосредованную резорбцию кости, бисфосфонаты предположительно позволяют костно-формирующимся остеобластам больше времени для содействия образованию костей, хотя и в условиях аномальной коллагеновой матрицы. Действительно, гистоморфометрический анализ образцов биопсии подвздошного гребня у пациентов с ОИ, получавших терапию памидронатом, продемонстрировал повышенную толщину коры и количество трабекул, но не увеличило толщину трабекулы. 101,106

Хотя бисфосфонатное лечение хорошо установлено для ОИ у детей, данные ограничены по эффективности и риску вреда, когда бисфосфонаты используются у детей с остеопорозом, вторичным по отношению к хроническим заболеваниям (таким как кистозный фиброз, ювенильный ревматоидный артрит или нервная анорексия) или в тех у которых были серьезные ожоги. Недавний систематический обзор бисфосфонатной терапии для детей и подростков со вторичным остеопорозом пришел к выводу, что имеется слишком мало доказательств для поддержки бисфосфонатов в качестве стандартной терапии, хотя лечение в течение периодов 3 или менее, по-видимому, хорошо переносится. 107 Требуются хорошо построенные исследования разработать четкие рекомендации по диагностике и лечению всех форм остеопороза у детей. 108

Наконец, учитывая длительный период полувыведения бисфосфонатов скелета и доказательство того, что памидронат можно найти в образцах мочи до 8 лет после введения, уход 109 оправдан при рассмотрении лечения бисфосфонатом для подростков или молодых девушек, которые достигнут репродуктивной зрелости в течение десятилетия лечения. В настоящее время только ограниченные, анекдотические данные оценивают безопасность долгосрочного лечения памидронатом 110 или другого бисфосфоната во время развития плода.

Д-р Хименес Белое пальто

Бисфосфонаты в клинической практике используются для лечения остеопороза, болезни Педжета кости, метастазов в кости, множественной миеломы и других проблем со здоровьем с хрупкими костями. Хотя бисфосфонаты рекомендуются как одно из первых методов лечения постменопаузального остеопороза, в исследованиях ранее обсуждались неблагоприятные эффекты этого класса лекарств / медикаментов. Для пациентов важно поговорить со своим врачом о вариантах лечения их травм и / или состояний.

Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight

Клинические проблемы, связанные с бисфосфонатной терапией

Остеонекроз челюсти

Среди потенциальных неблагоприятных клинических событий, связанных с использованием бисфосфонатов, ни одно из них не привлекало больше внимания, чем ONJ. Как было рассмотрено Woo et al, 111 были описаны почти все случаи ONJ (94%) у пациентов, получавших высокие дозы IV бисфосфонатов (в основном золедроновой кислоты и памидроната) для онкологических состояний. распространенность in пациенты с миеломой варьировались от 7% до 10%, тогда как до 4% пациентов с раком молочной железы развились ONJ.111,112. Однако в последнее время был сокращен график дозирования у пациентов с миеломой, в которых IV бисфосфонат вводился ежемесячно в течение 1 года и то каждые 3 месяцев после этого было показано, что снижение частоты ONJ по сравнению с ежемесячными инфузиями бисфосфоната. 113

В то время как заболеваемость ONJ оценивается как 1 для 10 для пациентов с онкологией 100, риск ONJ, по-видимому, значительно ниже среди пациентов, получающих пероральную терапию бисфосфонатом для остеопороза, с оценкой частоты приблизительно 1 в 10,000 до 1 при лечении пациентов 100,000 лет, хотя эта оценка основана на неполных данных. 114. Связанные факторы риска, по-видимому, представляют собой плохую гигиену полости рта, историю стоматологических процедур или использование зубных протезов и длительное воздействие высоких доз бифосфоната IV. 115,116 Независимо от того, приводит ли сопутствующая химиотерапия или использование глюкокортикоидов повышенный риск ONJ неизвестен. 117 После того, как установлено, уход за ONJ в значительной степени благоприятствует, с антисептическими оральными полосками, антибиотиками и ограниченным хирургическим вмешательством по мере необходимости, что приводит к исцелению в большинстве случаев. 118 Хотя основанные на фактических данных руководства в это время не были установленный для любого одиночного злокачественного новообразования или бисфосфоната, тщательное внимание к гигиене полости рта, включая полость рта что для активных или ожидаемых стоматологических проблем, как до начала бисфосфоната, так и во время лечения, вероятно, будет первостепенным.

Хотя использование бисфосфонатов и развитие ONJ были временно связаны, причинно-следственная связь не была идентифицирована. Таким образом, несмотря на растущую научную литературу, сложившуюся после того, как связь между бисфосфонатной терапией и ОНЖ впервые была представлена ​​в 2003,119, многие фундаментальные вопросы остаются без ответа. В качестве первого шага в этом процессе целевая группа, созванная Американским обществом исследований костей и минералов, недавно предоставила стандартизированное определение ONJ как наличие обнаженной кости в челюстно-лицевой области, которая не заживает в течение 8 недель после идентификации здоровьем уход. 114 Учитывая текущую нехватку информации об истинной заболеваемости, факторах риска и клиническом подходе к профилактике и лечению, доклиническим исследованиям на уровне основных и животных, а также хорошо продуманным клиническим испытаниям, необходимы как для выявления пациентов при увеличении риск развития ONJ и более полное понимание взаимосвязи между бисфосфонатной терапией и ONJ.

Мерцательная аритмия

В дополнение к заботе о ONJ, еще одна проблема с бисфосфонатной терапией, которая недавно выявилась, - это фибрилляция предсердий. В ГОРИЗОНТОВОЙ ОБРАЗЦЕ ПЕРЕМЕННОГО ПЕРЕХОДА, в котором пациенты ежегодно лечились IV золедроновой кислотой, было отмечено статистически значимое увеличение числа случаев сильной фибрилляции предсердий (определялось как события, приводящие к госпитализации или инвалидности или считалось опасным для жизни). 14 Этиология этой электрофизиологической аномалии неизвестна. В настоящее время неизвестны другие препараты бисфосфоната с повышенными показателями фибрилляции предсердий, но недавний пост-hoc-анализ данных из основных триггеров вмешательства на переломы 120 и из крупного популяционного исследования case-control121 свидетельствует о корреляции между введением алендроната и слегка увеличенным заболеваемость фибрилляцией предсердий, хотя более крупное исследование на случай заболевания, основанное на популяции, не показало признаков повышенного риска фибрилляции предсердий или флаттера при использовании алендроната. 122. На сегодняшний день проблемы фибрилляции предсердий, по-видимому, не распространяются на пациентов, получающих ризедронат, 123 а также не была увеличена частота фибрилляции предсердий, наблюдаемая в ходе повторного исследования перелома ГОРИЗОНА, в ходе которого пациенты получали IV золедроновую кислоту после перелома бедра. 38. Очевидно, что больше исследований, изучающих потенциальную связь между использованием бисфосфоната и фибрилляцией предсердий, между врачами и пациентами ei в настоящее время управляется или рассматривает начало лечения бисфосфонатом.

Нарушение костей

Поскольку бисфосфонаты ингибируют активность остеокластов, существует некоторая обеспокоенность тем, что длительная обработка бисфосфонатом приводит к «замороженной кости», характеризующейся чрезмерным подавлением костного ремоделирования, нарушенной способностью восстанавливать скелетные микротрещины и повышенной хрупкостью скелета. Хотя повышенные показатели микроразрушений были обнаружены у собак, получавших высокие дозы бисфосфонатов, 124 этот вывод, по-видимому, не распространен среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, лечившимся при пероральной или IV бисфосфонатной терапии, 22,125, хотя отдельные случаи сильно подавленного оборота кости и связанных с переломами.126,127 Тем не менее, оптимальная продолжительность бисфосфонатной терапии для постменопаузального остеопороза и почти все другие условия, для которых используются бисфосфонаты, остается неясной.

Гипокальциемия

Гипокальциемия после введения бисфосфоната наиболее часто следует за инфузией IV и может возникать у пациентов с высокими показателями остеокластной опосредованной резорбции кости (например, у пациентов с либо болезнью Педжета кости 128, либо с существенной скелетной опухолевой нагрузкой129), ранее непризнанным гипопаратиреозом, 130 нарушенной функцией почек , или гиповитаминоз D до лечения. 131 Лечение в значительной степени благоприятно, с добавлением кальция и витамина D, если это необходимо.

Острый воспалительный ответ

Приблизительно 10% до 30% пациентов, получающих свою первую азотсодержащую инфузию бисфосфоната, будут испытывать острую фазовую реакцию, чаще всего характеризующуюся переходной пирексией с ассоциированными миалгиями, артралгиями, головными болями и симптомами, подобными гриппу. Эта скорость снижается более чем на половину с каждым последующим вливанием, так что скорость 2.8% была обнаружена после третьей инфузии в исследовании HORIZON. 14 Острая фазовая реакция, как полагают, является результатом продуцирования провоспалительных цитокинов периферической кровью γδ T cells.132. Предварительная обработка антагонистами гистаминовых рецепторов или антипиретиками может снизить частоту и тяжесть симптомов у восприимчивых пациентов. Иногда кортикостероиды приносят пользу.

Относительно редким побочным эффектом бисфосфонатной терапии, о котором должны знать медики, является воспаление глаз (конъюнктивит, увеит, эписклерит и склерит). Обнаружено, что это осложнение происходит как при пероральной, так и в терапии IV бисфосфоната. В крупнейшем ретроспективном исследовании на сегодняшний день заболеваемость приблизительно 0.1% была обнаружена у пациентов, получавших пероральный ризедронат. 133 К счастью, глазные симптомы обычно разрешаются в течение нескольких недель после прекращения бисфосфоната.

Тяжелая скелетно-мышечная боль

Хотя все пероральной и IV список бисфосфонатов препаратов костно-мышечной боли в качестве потенциального негативного влияния на их предписывающее информации, FDA США недавно выпустила предупреждение подсветки возможность тяжелой, инкапаситантов скелетно-мышечной боли, которая может произойти в любой момент после начала бисфосфонатов therapy.134 This тяжелая скелетно-мышечная боль отличалась от острой фазы ответа, описанной ранее. Менее, чем случаи 120, было сообщено в конце 2002 для алендроната и mid-2003 для ризедроната в целом. 135 В настоящее время оба фактора риска и частота этого неблагоприятного эффекта неизвестны.

Другие потенциальные осложнения бисфосфонатной терапии

Другие осложнения, связанные с использованием пероральной и IV бисфосфонатной терапии, хорошо известны. Раздражение пищевода и эрозия могут возникать при пероральной терапии бисфосфонатом, особенно у пациентов с известной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью или стенокардией пищевода. Строгое поддержание вертикальной позы для 30 до 60 минут после приема с полным стаканом воды, в зависимости от орального бисфосфоната, и использование еженедельных, а не ежедневных препаратов, как правило, ограничивают риск неблагоприятных эффектов. Для пациентов, неспособных переносить оральные бисфосфонаты, препараты IV (как отмечалось ранее) теперь одобрены FDA и не связаны с гастроэзофагеальным раздражением.

Дозы бисфосфоната и скорости инфузии следует корректировать для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Если используется у пациентов с значениями клиренса креатина ниже 30 мл / мин, необходимо использовать бисфосфонаты осторожно. В частности, у пациентов, получающих препараты IV, бисфосфонаты могут приводить к быстрому ухудшению функции почек, вероятно, 136,137 из-за их локального накопления в почках. Для пациентов с почечной недостаточностью, которые получают IV-бисфосфонатную терапию, следует определить почечную функцию как до, так и после введения лекарственного средства. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью оральные бисфосфонаты редко приводят к дальнейшему ухудшению функции почек, вероятно, из-за плохой абсорбции через желудочно-кишечный тракт и, следовательно, ограниченной кратковременной биодоступности.

Неразрешенные вопросы

Бисфосфонаты использовались и продолжают использоваться для других условий без подтверждения FDA для терапии. Как уже отмечалось, к ним относятся различные педиатрические популяции с низкой костной массой, падающие переломы и длительная неподвижность. Многие здоровые женщины в пременопаузе с либо рентгенографической остеопенией, либо остеопорозом без переломов и женщин в постменопаузе с остеопенией, но без переломов теперь получают бисфосфонатную терапию. До тех пор, пока дальнейшие исследования не затронут эти важные клинические вопросы, важно сообщить таким пациентам, что в настоящее время у нас нет достаточных данных из хорошо контролируемых клинических испытаний, чтобы определить преимущества или риски, связанные с этими фармакологическими вмешательствами.

Роль кальция и витамина D

Несмотря на благие намерения многих практикующих ограничить переломы у своих пациентов путем введения бисфосфонатной терапии, важность обеспечения адекватного витамина D и потребления кальция как до, так и после начала терапии бисфосфатом часто игнорируется. Гиповитаминоз D распространен среди многих популяций пациентов, которым также назначают бисфосфонатную терапию, и особенно распространен среди пожилых пациентов, которые часто имеют ограниченное воздействие на солнце, уменьшают потребление пищи или некоторые нарушения функции почек. Эта недостаточность или дефицит витамина D ограничивает диетическую абсорбцию кальция, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу и потере скелетного кальция для поддержания нормокальцемии. Соответственно, среди пожилых женщин с остеопорозом постоянство вторичного гиперпаратиреоза притупляло увеличение BMD в поясничном отделе позвоночника в ответ на недельный алендронат.138 Хотя имеющиеся в настоящее время данные не дают консенсуса относительно оптимальных уровней сывороточного 25-гидроксивитамина D, уровень 30 ng / mL (75 нмоль / л) или более, как правило, считается адекватным; Интоксикация витамина D происходит только тогда, когда уровни выше 150 нг / мл (374 нмоль / л) .139 Для более полного обзора роли витамина D в поддержании здоровья скелета и рекомендаций по замене витамина D, пожалуйста, обратитесь к отличный недавний обзор от Holick.139

Хотя рекомендации по поддержанию оптимальных уровней витамина D существенно изменились, поскольку мы понимаем, что недостаточность и дефицит витамина D влияют на гораздо большую часть населения, чем было ранее признано, рекомендации по оптимальному потреблению кальция были изменены лишь незначительно, поскольку эксперт панель, созванная Национальными институтами здравоохранения в 1994.140. Группа пришла к выводу, что оптимальное потребление кальция оценивается как 1000 мг / сут для женщин в пременопаузе и постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, и 1500 мг / сут для женщин в постменопаузе, не получающих эстроген. По оценкам, для мужчин моложе 65 лет требуется 1000 мг / сут кальция и мужчин старше 65 лет, чтобы потребовать 1500 мг / д.140. В более недавних рекомендациях Национального фонда остеопороза было предложено потребление кальция 1000 мг / сут для обоих мужчин и женщины моложе 50 лет, с увеличением до 1200 мг / сут от возраста 50 лет вперед. 141 Эти рекомендации согласуются с рекомендациями Совета по пищевым продуктам и питанию Института медицины. 142 Подробные рекомендации по потреблению кальция у детей подробно описаны в руководствах Национального института здоровья и института медицины. 140,142

Вывод

С момента их введения в клиническую практику бисфосфонаты трансформировали клинический уход за множеством скелетных расстройств, характеризующихся чрезмерной остеокласт-опосредованной резорбцией кости. Соответственно, информированное и разумное использование бисфосфонатов дает четкую клиническую пользу для тщательно отобранных пациентов, которые перевешивает риски, связанные с использованием бисфосфоната. Обеспечение адекватного приема кальция и витамина D имеет решающее значение для всех пациентов, получающих терапию бисфосфонатом.

Благодарности

Мы благодарим Джеймса М. Петерсона за помощь в этих цифрах.

Подготовка этой статьи была поддержана премией Майо Карьера развития д-р Дрейк.

Доктор Хосла получил исследовательскую поддержку от Procter & Gamble и работал в консультативном совете для Novartis.

Словарь

  • АТФ - аденозинтрифосфат
  • МПК - минеральная плотность костей
  • DXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия
  • FDA - Управление по контролю за продуктами и лекарствами
  • ГИО - глюкокортикоид-индуцированный остеопороз
  • ГОРИЗОНТ - результаты для здоровья и снижение заболеваемости золедроновой кислотой раз в год
  • IV - внутривенное
  • OI - недостаточность остеогенеза
  • ONJ - остеонекроз челюсти
  • PPi - неорганический пирофосфат
  • ПТГ - паратиреоидный гормон
  • WHI - Инициатива по охране здоровья женщин

Сноски

Индивидуальные перепечатки этой статьи недоступны.

Согласно вышеизложенной статье, хотя использование бисфосфонатов в клинической практике предоставляет специалистам здравоохранения новые варианты лечения скелетных расстройств, необходимы дальнейшие исследования. Информация, на которую ссылается Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Объем нашей информации ограничен хиропрактикой, а также травмами и состояниями позвоночника. Чтобы обсудить этот вопрос, пожалуйста, обращайтесь к доктору Хименесу или свяжитесь с нами по телефону 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

1. Рассел Р.Г. Бисфосфонаты: от скамьи до постели. Ann NY Acad Sci. 2006; 1068: 367-401. [PubMed]
2. Fleisch H, Russell RG, Straumann F. Влияние пирофосфата на гидроксиапатит и его влияние на гомеостаз кальция. Природа. 1966; 212 (5065): 901-903. [PubMed]
3. Russell RG, Muhlbauer RC, Bisaz S, Williams DA, Fleisch H. Влияние пирофосфата, конденсированных фосфатов, фосфонатов и других фосфатных соединений на растворение гидроксиапатита in vitro и на резорбцию кости, вызванную паратиреоидным гормоном в тканевой культуре и у крыс с тиропаратиреоидными выделениями , Calcif Tissue Res. 1970; 6 (3): 183-196. [PubMed]
4. Плоткин Л.И., Вайнштейн Р.С., Парфитт А.М., Роберсон П.К., Манолагас С.К., Беллидо Т. Предотвращение апоптоза остеоцитов и остеобластов бисфосфонатами и кальцитонином. J Clin Invest. 1999; 104 (10): 1363-1374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Plotkin LI, Aguirre JI, Kousteni S, Manolagas SC, Bellido T. Бисфосфонаты и эстрогены ингибируют апоптоз остеоцитов через различные молекулярные механизмы после активации внеклеточной сигнальной киназы. J Biol Chem. 2005 Feb 25; 280: 7317-7325. Epub 2004 Dec 6. [PubMed]
6. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP и др. Структурные соотношения активности для ингибирования фарнезилдифосфатсинтазы in vitro и ингибирования резорбции кости in vivo азотсодержащими бисфосфонатами. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296 (2): 235-242. [PubMed]
7. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, et al. Молекулярный механизм азотсодержащих бисфосфонатов в качестве антиостеопорозных препаратов. Proc Natl Acad Sci US A. 2006 May 16; 103 (20): 7829-7834. Epub 2006 Май 9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
8. Hall A. Rho GTPases и актиновый цитоскелет. Наука. 1998; 279 (5350): 509-514. [PubMed]
9. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют мевалонатный путь и предотвращают посттрансляционное пренилирование GTP-связывающих белков, включая Ras. J Bone Miner Res. 1998; 13 (4): 581-589. [PubMed]
10. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone GIII, et al. Alendronate однонедельная исследовательская группа. Двухлетние результаты одноразового введения алендроната 70 мг для лечения постменопаузального остеопороза. J Bone Miner Res. 2002; 17 (11): 1988-1996. [PubMed]
11. Brown JP, Kendler DL, McClung MR и др. Эффективность и переносимость ризедроната раз в неделю для лечения постменопаузального остеопороза. Calcif Tissue Int. 2002 Aug; 71 (2): 103-111. Epub 2002 Jun 27. [PubMed]
12. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Фармакокинетика / фармакодинамика бисфосфонатов: использование для оптимизации прерывистой терапии при остеопорозе. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (6): 551-570. [PubMed]
13. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Внутривенная золедроновая кислота у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей. N Engl J Med. 2002; 346 (9): 653-661. [PubMed]
14. Black DM, Delmas PD, Eastell R и др. ГОРИЗОНТ Pivotal Trracture Trial. Один раз в год золедроновая кислота для лечения постменопаузального остеопороза. N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809-1822. [PubMed]
15. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, et al. Ликвидация и биохимические реакции на внутривенный алендронат при постменопаузальном остеопорозе. J Bone Miner Res. 1997; 12 (10): 1700-1707. [PubMed]
16. Lin JH. Бисфосфонаты: обзор их фармакокинетических свойств. Кость. 1996; 18 (2): 75-85. [PubMed]
17. Penningvan Beest FJ, Goetchch WG, Erkens JA, Herings RM. Детерминанты стойкости с бисфосфонатами: исследование у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Clin Ther. 2006; 28 (2): 236-242. [PubMed]
18. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, et al. Остеопороз в клинической практике (TOP). Детерминанты приверженности лечению остеопорозом в клинической практике. Osteoporos Int. 2006; 17 (6): 914-921. Epub 2006 Мар 15. [PubMed]
19. Yood RA, Emani S, Reed JI, Lewis BE, Charpentier M, Lydick E. Соответствие фармакологической терапии остеопороза. Osteoporos Int. 2003 Dec; 14 (12): 965-968. Epub 2003 Sep 19. [PubMed]
20. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Соблюдение бисфосфонатной терапии и частоты переломов у женщин с остеопорозом: связь с позвоночными и неревертебральными переломами из баз данных заявлений США 2. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1013-1022. [PubMed]
21. Carr AJ, Thompson PW, Cooper C. Факторы, связанные с приверженностью и стойкостью к бисфосфонатной терапии при остеопорозе: кросс-секционное исследование. Osteoporos Int. 2006; 17 (11): 1638-1644. Epub 2006 Aug 1. [PubMed]
22. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, Yates J, Meunier PJ. Алендронат повышает прочность кости, увеличивая среднюю степень минерализации костной ткани у женщин с остеопорозом. Кость. 2000; 27 (5): 687-694. [PubMed]
23. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Написание группы для Исследователей Инициативы по улучшению здоровья женщин. Риски и преимущества эстрогена плюс прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты Инициативы по здоровью женщин рандомизировали контролируемое исследование. JAMA. 2002; 288 (3): 321-333. [PubMed]
24. Black DM, Cummings SR, Karpf DB и др. Исследовательская группа по вмешательству в рамках переломов. Рандомизированное исследование влияния алендроната на риск перелома у женщин с существующими переломами позвонков. Ланцет. 1996; 348 (9041): 1535-1541. [PubMed]
25. Cummings SR, Black DM, Thompson DE и др. Влияние алендроната на риск перелома у женщин с низкой плотностью костной ткани, но без переломов позвонков: результаты исследования интерференции разрушения. JAMA. 1998; 280 (24): 2077-2082. [PubMed]
26. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Эффективность позвонков с исследовательской группой ризедроната (VERT). Влияние лечения ризедронатом на позвоночные и невербальные переломы у женщин с постменопаузальным остеопорозом: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. 1999; 282 (14): 1344-1352. [PubMed]
27. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Исследовательская группа программы по борьбе с бедрами. Влияние ризедроната на риск перелома бедра у пожилых женщин. N Engl J Med. 2001; 344 (5): 333-340. [PubMed]
28. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Исследовательская группа по лечению остеопороза III фазы алендроната. Влияние орального алендроната на минеральную плотность кости и заболеваемость переломами при постменопаузальном остеопорозе. N Engl J Med. 1995; 333 (22): 1437-1443. [PubMed]
29. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH, III и др. Ежедневный и прерывистый оральный ибандронат нормализует оборот кости и обеспечивает значительное снижение риска перелома позвонков: результаты исследования BONE. Osteoporos Int. 2004 Oct; 15 (10): 792-798. Epub 2004 Apr 8. [PubMed]
30. Chesnut IC, III, Skag A, Christiansen C, et al. Устные Испандронат остеопороза позвоночника трещин в Северной Америке и Европе (BONE). Эффекты перорального ибандроната, вводимого ежедневно или периодически с точки зрения риска переломов при постменопаузальном остеопорозе. J Bone Miner Res. 2004 Aug; 19 (8): 1241-1249. Epub 2004 Мар 29. [PubMed]
31. Riggs BL, Melton LJ., III Оборот костей: парадокс лечения ралоксифеном драматического снижения переломов позвонков без соразмерного увеличения плотности кости [редакционный] J Bone Miner Res. 2002; 17 (1): 11-14. [PubMed]
32. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP и др. Исследовательская группа по лечению остеопороза III фазы алендроната. Десятилетний опыт применения алендроната для остеопороза у женщин в постменопаузе. N Engl J Med. 2004; 350 (12): 1189-1199. [PubMed]
33. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Алендронат для лечения остеопороза у мужчин. N Engl J Med. 2000; 343 (9): 604-610. [PubMed]
34. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SM, et al. Воздействие терипаратида, алендроната или обоих на костный оборот у мужчин с остеопорозом. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Aug; 91 (8): 2882-2887. Epub 2006 Май 9. [PubMed]
35. Kurland ES, Heller SL, Diamond B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. Важность бисфосфонатной терапии при сохранении костной массы у мужчин после терапии терипаратидом [человеческий паратиреоидный гормон (1-34)] Osteoporos Int. 2004 Dec; 15 (12): 992-997. Epub 2004 Jun 3. [PubMed]
36. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Исследовательская группа FLEX. Последствия продолжения или остановки алендроната после 5 лет лечения: долгосрочное расширение интервала прерывания (FLEX): рандомизированное исследование. JAMA. 2006; 296 (24): 2927-2938. [PubMed]
37. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR, et al. Эффективность и безопасность ризедроната 150 мг один раз в месяц при лечении постменопаузального остеопороза. Кость. 2008 Jan; 42 (1): 36-42. Epub 2004 Jun 3. [PubMed]
38. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. HORIZON Повторное исследование разрушения. Золедроновая кислота и клинические переломы и смертность после перелома шейки бедра. N Engl J Med. 2007 Ноябрь 1; 357 (18): 1799-1809. Epub 2007 Sep 17. [PubMed]
39. McClung M, Recker R, Miller P, et al. Внутривенная золедроновая кислота 5 мг при лечении женщин в постменопаузе с низкой плотностью костей, ранее обработанной алендронатом. Кость. 2007 Jul; 41 (1): 122-128. Epub 2007 Мар 24. [PubMed]
40. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG и др. Значительные дифференциальные эффекты алендроната, эстрогена или комбинированной терапии на скорость потери костной массы после прекращения лечения постменопаузального остеопороза: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med. 2002; 137 (11): 875-883. [PubMed]
41. Compston JE, Watts NB. Комбинированная терапия при постменопаузальном остеопорозе. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56 (5): 565-569. [PubMed]
42. Finkelstein JS, Klibanski A, Schaefer EH, Hornstein MD, Schiff I, Neer RM. Паратиреоидный гормон для профилактики потери костной ткани, вызванный дефицитом эстрогена. N Engl J Med. 1994; 331 (24): 1618-1623. [PubMed]
43. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR и др. Влияние паратиреоидного гормона (1-34) на переломы и минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе с остеопорозом. N Engl J Med. 2001; 344 (19): 1434-1441. [PubMed]
44. Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Суточный и циклический паратиреоидный гормон у женщин, получающих алендронат. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 566-575. [PubMed]
45. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE и др. Исследователи исследования PaTH. Эффект паратиреоидного гормона и алендроната в отдельности или в сочетании при постменопаузальном остеопорозе. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1207-1215. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
46. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. Эффекты паратиреоидного гормона, алендроната или обоих у мужчин с остеопорозом. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1216-1226. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
47. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP и др. Улучшение костной массы у женщин с остеопорозом с паратиреоидным гормоном, за которым следует алендронат. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (6): 2129-2134. [PubMed]
48. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE и др. Исследователи исследования PaTH. Один год алендроната после одного года применения паратиреоидного гормона (1-84) для остеопороза. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 555-565. [PubMed]
49. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Проблемы повышения качества лечения остеопороза у долгосрочных пользователей глюкокортикоидов: проспективное рандомизированное исследование. Arch Intern Med. 2007; 167 (6): 591-596. [PubMed]
50. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF и др. STOP Следователи. Алендронат или альфакальцидол при остеопорозе, вызванном глюкокортикоидом. N Engl J Med. 2006; 355 (7): 675-684. [PubMed]
51. van Staa TP, Geusens P, Zhang B, Leufkens HG, Boonen A, Cooper C. Индивидуальный риск перелома и экономическая эффективность бисфосфонатов у пациентов с использованием пероральных глюкокортикоидов. Ревматология (Оксфорд) 2007 Мар, 46 (3): 460-466. Epub 2006 Aug 9. [PubMed]
52. Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W, Stoffel M, Devogelaer JP. Первичная профилактика остеопороза, вызванного глюкокортикоидом, с прерывистым внутривенным памидронатом: рандомизированное исследование. Calcif Tissue Int. 1997; 61 (4): 266-271. [PubMed]
53. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K, Sorenson F. Прерывистые внутривенные инъекции ибандроната уменьшают риск перелома позвонков при кортикостероид-индуцированном остеопорозе: результаты долгосрочного сравнительного исследования. Osteoporos Int. 2003 Oct; 14 (10): 801-807. Epub 2003 Aug 28. [PubMed]
54. Krieg MA, Seydoux C, Sandini L и др. Внутривенный памидронат как лечение остеопороза после трансплантации сердца: проспективное исследование. Osteoporos Int. 2001; 12 (2): 112-116. [PubMed]
55. Coco M, Glicklich D, Faugere MC и др. Предотвращение потери костной массы у реципиентов почечной трансплантации: проспективное рандомизированное исследование внутривенного памидроната. J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (10): 2669-2676. [PubMed]
56. Aris RM, Lester GE, Renner JB и др. Эффективность памидроната для остеопороза у пациентов с кистозным фиброзом после трансплантации легких. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162 (3 pt 1): 941-946. [PubMed]
57. Grotz W, Nagel C, Poeschel D, et al. Влияние ибандроната на потерю костной массы и функцию почек после трансплантации почек. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (7): 1530-1537. [PubMed]
58. Giannini S, D'Angelo A, Carraro G, et al. Алендронат предотвращает дальнейшую потерю костной массы у реципиентов почечной трансплантации. J Bone Miner Res. 2001; 16 (11): 2111-2117. [PubMed]
59. Tauchmanova L, Ricci P, Serio B, et al. Кратковременная обработка золедроновой кислотой повышает костную минеральную плотность и наследственные предшественники фибробластов костного мозга после аллогенной трансплантации стволовых клеток. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb; 90 (2): 627-634. Epub 2004 Ноябрь 16. [PubMed]
60. Grigg AP, Shuttleworth P, Reynolds J, et al. Памидронат уменьшает потерю костной массы после трансплантации аллогенных стволовых клеток. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct; 91 (10): 3835-3843. Epub 2006 Jul 11. [PubMed]
61. D'Souza AB, Grigg AP, Szer J, Ebeling PR. Золедроновая кислота предотвращает потерю костной массы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Intern Med J. 2006; 36 (9): 600-603. [PubMed]
62. Yao S, McCarthy PL, Dunford LM, et al. Высокая распространенность ранней остеопении / остеопороза после трансплантации аллогенных стволовых клеток и улучшения после бисфосфонатной терапии. Пересадка костного мозга. 2008 Feb; 41 (4): 393-398. Epub 2007 Ноябрь 12. [PubMed]
63. Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Терипаратид или алендронат при остеопорозе, вызванном глюкокортикоидом. N Engl J Med. 2007; 357 (20): 2028-2039. [PubMed]
64. Gilchrist NL, Frampton CM, Acland RH, et al. Алендронат предотвращает потерю костной массы у пациентов с острым повреждением спинного мозга: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92 (4): 1385-1390. Epub 2007 Ян 16. [PubMed]
65. Nance PW, Schryvers O, Leslie W, Ludwig S, Krahn J, Uebelhart D. Внутривенный памидронат ослабляет потерю плотности костной ткани после острой травмы спинного мозга. Arch Phys Med Rehabil. 1999; 80 (3): 243-251. [PubMed]
66. Venesmaa PK, Kroger HP, Miettinen HJ, Jurvelin JS, Suomalainen OT, Alhav EM. Алендронат уменьшает перипротезную потерю костной массы после безупречной первичной тотальной эндопротезирования тазобедренного сустава: проспективное рандомизированное исследование. J Bone Miner Res. 2001; 16 (11): 2126-2131. [PubMed]
67. Yamasaki S, Masuhara K, Yamaguchi K, Nakai T, Fuji T, Seino Y. Risedronate уменьшает послеоперационную резорбцию кости после без цементного эндопротезирования тазобедренного сустава. Osteoporos Int. 2007 Jul; 18 (7): 1009-1015. Epub 2007 Feb 15. [PubMed]
68. Whyte MP. Болезнь Педжета кости. N Engl J Med. 2006; 355 (6): 593-600. [PubMed]
69. Siris E, Weinstein RS, Altman R и др. Сравнительное исследование алендроната и этидроната для лечения болезни Педжета костей. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (3): 961-967. [PubMed]
70. Siris ES, Chines AA, Altman RD и др. Ризедронат в лечении болезни Педжета кости: открытая этикетка, многоцентровое исследование. J Bone Miner Res. 1998; 13 (6): 1032-1038. [PubMed]
71. Siris ES. Перспективы: практическое руководство по использованию памидроната для лечения болезни Педжета. J Bone Miner Res. 1994; 9 (3): 303-304. [PubMed]
72. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Сравнение единственного вливания золедроновой кислоты с ризедронатом для болезни Педжета. N Engl J Med. 2005; 353 (9): 898-908. [PubMed]
73. Тело JJ. Лечение и профилактика метастазов в кости и миеломы при костном заболевании. В: Favus MJ, редактор. Грунтовка на метаболических заболеваниях и нарушениях минерального обмена. 6. Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество исследований костей и минералов; 2006. pp. 383-390.
74. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Протокол 19 Aredia Исследовательская группа по изучению рака молочной железы. Эффективность памидроната в снижении скелетных осложнений у пациентов с раком молочной железы и метастазами в литических костях. N Engl J Med. 1996; 335 (24): 1785-1791. [PubMed]
75. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. Протокол 19 Aredia Исследовательская группа по изучению рака молочной железы. Долгосрочная профилактика скелетных осложнений метастатического рака молочной железы с памидронатом. J Clin Oncol. 1998; 16 (6): 2038-2044. [PubMed]
76. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Памидронат предотвращает скелетные осложнения и является эффективным паллиативным лечением у женщин с карциномой молочной железы и метастазами остеолитической кости: длительное наблюдение за двумя рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. Рак. 2000; 88 (5): 1082-1090. [PubMed]
77. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Долгосрочная эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении скелетных метастазов у ​​пациентов с карциномой легкого немелкоклеточного рака и других твердых опухолей: рандомизированное, фаза III, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Рак. 2004; 100 (12): 2613-2621. [PubMed]
78. Clemons MJ, Dranitsaris G, Ooi WS и др. Исследование фазы II, оценивающее паллиативное преимущество второй линии золедроновой кислоты у пациентов с раком молочной железы с либо скелетным событием, либо прогрессирующими метастазами в кости, несмотря на терапию бисфосфонатом первой линии. J Clin Oncol. 2006 Oct 20; 24 (30): 4895-4900. Epub 2006 Sep 25. [PubMed]
79. Тело JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, et al. Исследовательская группа MF 4265. Внутривенный ибандронат снижает частоту скелетных осложнений у пациентов с раком молочной железы и метастазами в кости. Энн Онкол. 2003; 14 (9): 1399-1405. [PubMed]
80. Тело JJ, Diel IJ, Bell R и др. Оральный ибандронат улучшает боль в костях и сохраняет качество жизни у пациентов с метастазами в скелетах из-за рака молочной железы. Боль. 2004; 111 (3): 306-312. [PubMed]
81. Тело JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Оральный ибандронат снижает риск развития скелетных осложнений у пациентов с раком молочной железы с метастатическим заболеванием кости: результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы. Br J Рак. 2004; 90 (6): 1133-1137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
82. Powles T, Paterson S, Kanis JA, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование клодроната у пациентов с первичным оперативным раком молочной железы. J Clin Oncol. 2002; 20 (15): 3219-3224. [PubMed]
83. Хан М.Н., Хан А.А. Связанная с раком потеря костной массы: обзор и синтез литературы. Curr Oncol. 2008; 15 (suppl 1): S30-S40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
84. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Золедроновая кислота предотвращает потерю костной ткани, вызванную раком, у женщин в пременопаузе, получающих адъювантную эндокринную терапию для гормонально-чувствительного рака молочной железы: отчет австрийской группы исследования рака молочной железы и колоректального рака. J Clin Oncol. 2007 Мар 1; 25 (7): 820-828. Epub 2006 Dec 11. [PubMed]
85. Confavreux CB, Fontana A, Guastalla JP, Munoz F, Brun J, Delmas PD. Эстрогензависимое увеличение оборота кости и потери костной массы у женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших анастрозол: профилактика с использованием бисфосфонатов. Кость. 2007 Sep, 41 (3): 346-352. Epub 2007 Jun 16. [PubMed]
86. Гарнеро П, Букс Н., Зекри Дж, Риццоли Р., Колеман Р.Е., Дельмас П.Д. Маркеры костного оборота для лечения пациентов с метастазами в кости от рака предстательной железы. Br J Рак. 2000; 82 (4): 858-864. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
87. Saad F, Gleason DM, Murray R и др. Исследовательская группа по изучению рака простаты Zoledronic. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование золедроновой кислоты у пациентов с гормонально-рефрактерной метастатической карциномой предстательной железы. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 (19): 1458-1468. [PubMed]
88. Saad F, Gleason DM, Murray R и др. Исследовательская группа по изучению рака простаты Zoledronic. Долгосрочная эффективность золедроновой кислоты для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастатическим гормонально-рефрактерным раком предстательной железы. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 (11): 879-882. [PubMed]
89. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Памидронат для предотвращения потери костной массы во время терапии андроген-депривацией при раке предстательной железы. N Engl J Med. 2001; 345 (13): 948-955. [PubMed]
90. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Рандомизированное контролируемое исследование годовой золедроновой кислоты для предотвращения потери костной ткани, вызванной агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин с раком предстательной железы. J Clin Oncol. 2007; 25 (9): 1038-1042. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
91. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Рандомизированное контролируемое исследование золедроновой кислоты для предотвращения потери костной массы у мужчин, получающих терапию андрогенной депривации при неметастатическом раке предстательной железы. J Urol. 2003; 169 (6): 2008-2012. [PubMed]
92. Ishizaka K, Machida T, Kobayashi S, Kanbe N, Kitahara S, Yoshida K. Превентивный эффект ризедроната на потерю костной массы у мужчин, получающих терапию андроген-депривацией при раке предстательной железы. Int J Urol. 2007; 14 (12): 1071-1075. [PubMed]
93. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Исследовательская группа Myeloma Aredia. Эффективность памидроната в снижении скелетных событий у пациентов с передовой множественной миеломой. N Engl J Med. 1996; 334: 488-493. [PubMed]
94. Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Золедроновая кислота уменьшает связанные с скелетом события у пациентов с остеолитическими метастазами [опубликованная коррекция появляется в Раке. 2001; 91 (10): 1956] Рак. 2001; 91 (7): 1191-1200. [PubMed]
95. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Золедроновая кислота против памидроната при лечении скелетных метастазов у ​​пациентов с раком молочной железы или остеолитических поражениях множественной миеломы: фаза III, двойное слепое, сравнительное исследование. Рак J. 2001; 7 (5): 377-387. [PubMed]
96. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. Экспертная группа экспертов по бисфосфонатам клинической онкологии. Американское общество клинической онкологической клинической практики: роль бисфосфонатов в множественной миеломе. J Clin Oncol. 2002; 20 (17): 3719-3736. [PubMed]
97. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Клиника клиники Майо для использования бисфосфонатов в множественной миеломе. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1047-1053. [PubMed]
98. Durie BGM. Использование бисфосфонатов в множественной миеломе: ответ IMWG на консенсус-заявление клиники Майо [письмо] Mayo Clin Proc. 2007; 82 (4): 516-517. [PubMed]
99. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic кислота задерживает начало событий, связанных с скелетом, и прогрессирование скелетной болезни у пациентов с прогрессирующей карциномой почек. Рак. 2003; 98 (5): 962-969. [PubMed]
100. Glorieux FH. Опыт применения бисфосфонатов в несовершенстве остеогенеза. Педиатрия. 2007; 119 (suppl 2): S163-S165. [PubMed]
101. Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. Влияние внутривенного памидроната на костную ткань детей и подростков с несовершенством остеогенеза. J Clin Invest. 2002; 110 (9): 1293-1299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
102. Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Park MS, Park YK. Эффективность орального алендроната у детей с несовершенством остеогенеза. J Pediatr Orthop. 2005; 25 (5): 607-612. [PubMed]
103. DiMeglio LA, Peacock M. Двухлетнее клиническое исследование орального алендроната против внутривенного памидроната у детей с несовершенством остеогенеза. J Bone Miner Res. 2006 Jan; 21 (1): 132-140. Epub 2005 Oct 17. [PubMed]
104. Akcay T, Turan S, Guran T, Берекет А. Лечение алендроната у детей с несовершенством остеогенеза. Индийский педиатр. 2008; 45 (2): 105-109. [PubMed]
105. Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Современный подход к детям с несовершенством остеогенеза. J Pediatr Orthop B. 2003; 12 (2): 77-87. [PubMed]
106. Munns CF, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Влияние внутривенного лечения памидронатом у младенцев с несовершенством остеогенеза: клинический и гистоморфометрический исход. J Bone Miner Res. 2005 Jul; 20 (7): 1235-1243. Epub 2005 Feb 21. [PubMed]
107. Ward L, Tricco AC, Phuong P и др. Бисфосфонатная терапия для детей и подростков со вторичным остеопорозом. Кокрановская база данных Syst Rev. 2007; (4): CD005324. [PubMed]
108. Бахрах Л.К. Консенсус и противоречия в отношении остеопороза в педиатрической популяции. Эндокрист. 2007; 13 (5): 513-520. [PubMed]
109. Papapoulos SE, Cremers SC. Длительное выделение бисфосфоната после лечения у детей [письмо] N Engl J Med. 2007; 356 (10): 1075-1076. [PubMed]
110. Munns CF, Rauch F, Ward L, Glorieux FH. Материнский и эмбриональный исход после длительного лечения памидронатом до зачатия: отчет двух случаев. J Bone Miner Res. 2004 Oct; 19 (10): 1742-1745. Epub 2004 Jul 21. [PubMed]
111. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Повествовательный [исправленный] обзор: бисфосфонаты и остеонекроз челюстей [опубликованная коррекция появляется в Ann Intern Med. 2006; 145 (3): 235] Ann Intern Med. 2006; 144 (10): 753-761. [PubMed]
112. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Остеонекроз челюсти у пациентов с множественной миеломой, получавших бисфосфонаты: свидетельство повышенного риска после лечения золедроновой кислотой. Haematologica. 2006 Jul; 91 (7): 968-971. Epub 2006 Jun 1. [PubMed]
113. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. Другой график золедроновой кислоты может снизить риск остеонекроза челюсти у пациентов с множественной миеломой. Лейкемия. 2007 Jul; 21 (7): 1545-1548. Epub 2007 Apr 5. [PubMed]
114. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Связанный с бисфосфонатом остеонекроз челюсти: отчет целевой группы Американского общества исследований костей и минералов [редакционная статья] J Bone Miner Res. 2007; 22 (10): 1479-1491. [PubMed]
115. Маркс Р.Р., Саватари У, Фортин М, Броуманд В. Оказалось, что кость (остеонекроз / остеопетроз), вызванная бисфосфонатом, - это факторы риска, распознавание, профилактика и лечение. J Oral Maxillofac Surg. 2005; 63 (11): 1567-1575. [PubMed]
116. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Остеонекроз челюсти при раке после лечения бисфосфонатами: заболеваемость и факторы риска. J Clin Oncol. 2005; 23 (34): 8580-8587. [PubMed]
117. Tosi P, Zamagni E, Cangini D и др. Остеонекроз челюстей у недавно диагностированных пациентов с множественной миеломой, получавших золедроновую кислоту и талидомид-дексаметазон [кровь]. 2006; 108 (12): 3951-3952. [PubMed]
118. Билезикян JP. Остеонекроз чешуекрылых бисфосфонатов представляет собой риск? N Engl J Med. 2006; 355 (22): 2278-2281. [PubMed]
119. Маркс Р.Е. Памидронат (Aredia) и золедронат (Zometa) индуцировали аваскулярный некроз челюстей: растущая эпидемия [письмо] J Oral Maxillofac Surg. 2003; 61 (9): 1115-1117. [PubMed]
120. Каммингс С.Р., Шварц А.В., Черный Д.М. Алендронат и фибрилляция предсердий [письмо] N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1895-1896. [PubMed]
121. Хекберт С.Р., Ли Г, Каммингс С.Р., Смит Н.Л., Псати Б.М. Использование алендроната и риск возникновения фибрилляции предсердий у женщин. Arch Intern Med. 2008; 168 (8): 826-831. [PubMed]
122. Sorensen HT, Christensen S, Mehnert F, et al. Использование бисфосфонатов среди женщин и риск фибрилляции предсердий и флаттера: исследование на основе изучения случаев заболевания. BMJ. 2008 Apr 12; 7648 12; 336: 813-816. Epub 2008 Мар 11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
123. Karam R, Camm J, McClung M. Ежегодная золедроновая кислота при постменопаузальном остеопорозе [письмо] N Engl J Med. 2007; 357 (7): 712-713. [PubMed]
124. Burr DB, Miller L, Grynpas M, et al. Тканевая минерализация увеличивается после 1-года лечения высокими дозами бисфосфонатов у собак. Кость. 2003; 33 (6): 960-969. [PubMed]
125. Chapurlat RD, Arlot M, Burt-Pichat B, et al. Частота микротрещин и ремоделирование костной ткани у женщин в постменопаузе остеопороза на долгосрочных бисфосфонатах: исследование биопсии кости. J Bone Miner Res. 2007; 22 (10): 1502-1509. [PubMed]
126. Одвина С.В., Зервех Ю.Е., Рао Д.С., Маалуф Н., Готшалк Ф.А., Пак К.Ю. Сильно подавленный оборот кости: потенциальное осложнение терапии алендронатом. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Мар, 90 (3): 1294-1301. Epub 2004 Dec 14. [PubMed]
127. Armamento-Villareal R, Napoli N, Panwar V, Novack D. Подавленный оборот кости во время терапии алендронатом для высокооборотных остеопороза [письмо] N Engl J Med. 2006; 355 (19): 2048-2050. [PubMed]
128. Whitson HE, Lobaugh B, Lyles KW. Тяжелая гипокальциемия после лечения бисфосфонатом у пациента с болезнью Педжета кости. Кость. 2006 Oct; 39 (4): 954-958. Epub 2006 Jun 12. [PubMed]
129. Jones SG, Dolan G, Lengyel K, Myers B. Серьезное увеличение креатинина с гипокальциемией у пациентов, получавших талидомид, миеломы, получавших вливания золедроновой кислоты [письмо] Br J Haematol. 2002; 119 (2): 576-577. [PubMed]
130. Мишра А, Вонг Л, Йонклаас Дж. Продолжительная, симптоматическая гипокальциемия с применением памидроната и субклинический гипопаратиреоз. Эндокринные. 2001; 14 (2): 159-164. [PubMed]
131. Maalouf NM, Heller HJ, Odvina CV, Kim PJ, Sakhaee K. Гипокальцемия, вызванная бисфосфонатом: отчет о случаях 3 и обзор литературы. Эндокрист. 2006; 12 (1): 48-53. [PubMed]
132. Hewitt RE, Lissina A, Green AE, Slay ES, цена DA, Sewell AK. Острая фазовая реакция бисфосфоната: быстрое и обильное продуцирование провоспалительных цитокинов с помощью gd-клеток Т-клеток периферической крови в ответ на аминобисфосфонаты ингибируется статинами. Clin Exp Immunol. 2005; 139 (1): 101-111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
133. Barrera BA, Wilton L, Harris S, Shakir SA. Исследование мониторинга предписанных событий у пациентов с 13,164 назначало ризедронат в первичной медико-санитарной помощи в Англии. Osteoporos Int. 2005 Dec; 16 (12): 1989-1998. Epub 2005 Aug 31. [PubMed]
134. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Информация о бисфосфонатах (продается как Actonel, Actonel + Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax + D, Reclast, Skelid и Zometa) Ян 72008. [Доступ к июлю 18, 2008]. http://ovha.vermont.gov/for-providers/i3a_fda_gov_cder_drug_infopage_bisphosphonates_default.pdf.
135. Wysowski DK, Chang JT. Алендронат и ризедронат: сообщения о тяжелой боли в костях, суставах и мышцах [письмо] Arch Intern Med. 2005; 165 (3): 346-347. [PubMed]
136. Smetana S, Michlin A, Rosenman E, Biro A, Boaz M, Katzir Z. Памидронат-индуцированный нефротоксический трубчатый некроз - отчет о заболевании. Клинический нефроль. 2004; 61 (1): 63-67. [PubMed]
137. Chang JT, Green L, Beitz J. Почечная недостаточность с использованием золедроновой кислоты [письмо] N Engl J Med. 2003; 349 (17): 1676-1679. [PubMed]
138. Barone A, Giusti A, Pioli G, et al. Вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный гиповитаминозом D, влияет на реакцию минеральной плотности костной ткани на алендронат у пожилых женщин с остеопорозом: рандомизированное контролируемое исследование. J Am Geriatr Soc. 2007; 55 (5): 752-757. [PubMed]
139. Holick MF. Дефицит витамина D. N Engl J Med. 2007; 357 (3): 266-281. [PubMed]
140. Национальные институты здоровья. Оптимальное потребление кальция. Заявление NIH Consens. 1994. [Доступ к июлю 18, 2008]. pp. 1-31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat4.chapter.13595. [PubMed]
141. Национальный фонд остеопороза. Обновленные рекомендации для приема кальция и витамина D. Июль 262007. [Доступ к июлю 18, 2008]. Http: //216.247.61.108/prevention/calcium_and_VitaminD.htm.
142. Диетические справочные поступления (DRI): сводные таблицы; 2004.

Кнопка «Зеленый звонок» H .png

Дополнительные темы: Острая боль в спине

Боль в спине является одной из наиболее распространенных причин инвалидности и пропущенных дней на работе во всем мире. Боль в спине является второй по распространенности причиной посещения врачами, превосходящей численностью только верхних респираторных инфекций. Примерно 80 процентов населения будут испытывать боли в спине, по крайней мере, один раз на протяжении всей их жизни. Позвоночник представляет собой сложную структуру, состоящую из костей, суставов, связок и мышц, среди других мягких тканей. Из-за этого травмы и / или усугубляемые условия, такие как грыжа межпозвоночных дисков, может в конечном итоге привести к симптомам боли в спине. Спортивные травмы или автомобильные травмы часто являются наиболее частыми причинами боли в спине, однако иногда самые простые движения могут иметь болезненные результаты. К счастью, альтернативные варианты лечения, такие как уход за хиропрактикой, могут помочь облегчить боль в спине с помощью спинальных регулировок и ручных манипуляций, что в конечном итоге улучшит облегчение боли.

изображение блога мультяшного бумажного мальчика

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ВАЖНАЯ ТЕМА: Хирургическая терапия хиропрактики