NMDA Экситотоксичность в функциональной неврологии | Эль Пасо, Техас Доктор Хиропрактики
Д-р Алекс Хименес, хиропрактик Эль Пасо
Надеюсь, вам понравились наши сообщения в блогах по различным темам, связанным с здоровьем, питанием и травмой. Пожалуйста, не стесняйтесь звонить нам или мне, если у вас есть вопросы, когда возникает необходимость обратиться за медицинской помощью. Позвоните в офис или я. Офис 915-850-0900 - Ячейка 915-540-8444 Отличные отзывы. Д-р J

NMDA Экситотоксичность в функциональной неврологии

Экситотоксичность является патологическим механизмом, наблюдаемым в различных проблемах со здоровьем, где чрезмерное синаптическое возбуждение вызывает гибель нейронов и, как полагают, также вызвано внеклеточным накоплением возбуждающего нейротрансмиттерного глутамата, который запускает и связывает ионотропный N-метил-D-аспартат глутаматергический рецепторы (NMDAR) в мозге. Как правило, NMDARs регулируют и поддерживают кальций в клетках, чтобы помочь управлять физиологическими механизмами, такими как синаптическая пластичность и память, однако чрезмерная стимуляция может в конечном итоге увеличить внутриклеточный кальций, который запускает сигнализацию гибели клеток для активации апоптоза. Этот патологический механизм был предложен в различных проблемах со здоровьем, таких как черепно-мозговая травма (ЧМТ) и болезнь Альцгеймера (БА), где он широко изучается для понимания проблем здоровья и подходов к лечению. Было показано, что при инсульте экситотоксичность является основным патологическим механизмом, при котором происходит повреждение нейронов, и считается общеизвестной целью многих недавних попыток разработки терапии инсульта.

Инсульт - это острая проблема со здоровьем мозга, которая вызывает повреждение нейронов, и в настоящее время нет безопасных и эффективных подходов к нейропротективному лечению. Сразу после инсульта мозговая ткань теряет кровоснабжение, и очаг инфаркта быстро разрушается. Это приводит к более легкой ишемии, и многие клетки мозга или нейроны приводят к отсроченной смерти, которая может занять до нескольких часов или даже дней. Исследования показывают, что механизм гибели клеток в основном зависит от рецепторов NMDA, связанных с экситотоксичностью. В ишемических областях уровни внеклеточного глутамата увеличиваются, в то же время предотвращая высвобождение глутамата, синаптическую активность или активацию NMDAR, которая была способна ограничивать гибель клеток в различных моделях инсульта. Таким образом, предотвращение экситотоксичности является важным подходом к лечению для уменьшения повреждения головного мозга и улучшения показателей исходов у пациентов после инсульта, и это определенно стимулировало активные усилия по разработке подходов к лечению инсульта на основе NMDA-рецепторов в течение последних двух десятилетий. К сожалению, они в основном встретили довольно неутешительные результаты. Несколько исследований не смогли найти ожидаемую эффективность NMDAR для уменьшения черепно-мозговых травм. Причины, лежащие в основе результатов базовых исследований и клинических испытаний, до сих пор неизвестны, однако было предложено несколько причин. Они включают, но не ограничиваются ими, невозможность использовать правильные дозы, необходимые для нейропротекции из-за их побочных эффектов, невозможность использовать лекарства в пределах своих нейропротективных окон, плохие экспериментальные схемы и гетерогенность в популяции пациентов. Однако, как мы кратко резюмируем в следующей статье, улучшение нашего понимания физиологических и патологических механизмов активации NMDAR, а также различных путей, связанных с различными подтипами NMDAR, позволило исследователям разработать новые подходы к лечению, которые улучшают терапевтические окна и повышать специфичность сигнальных путей смерти, достигая нейропротекции, не прерывая другие важные сигнальные пути ниже рецептора NMDAR.

Нейропротекторы, нацеленные на подтипы NMDAR

Подтипы NMDAR имеют различное назначение в экситотоксичности и физиологии. NMDAR является рецептором, который обычно имеет две субъединицы GluN1, также известные как NR1, а также две субъединицы из подсемейства GluN2 (GluN2A-2D, также известная как NR2A-2D). В коре основные субпопуляции NMDAR - это GluN2A- или GluN2A и 2B-содержащие рецепторы. GluN2A-содержащие рецепторы обнаруживаются в синапсах, тогда как GluN2B-содержащие рецепторы обнаруживаются на внезинаптических мембранах. GluN2A- и GluN2B-содержащие рецепторы отличаются друг от друга, потому что они регулируют и управляют пластичностью, способствуя либо долгосрочному потенцированию (GluN2A), либо депрессии (GluN2B) через множество электрофизиологических и фармакологических свойств, а также сигнальных белков. Кроме того, эти рецепторы играют фундаментальную роль в содействии выживанию клеток (GluN2A) или гибели (GluN2B) после экситотоксической стимуляции. Поскольку GluN2A-содержащие рецепторы в основном сосредоточены на синапсах, в то время как GluN2B-содержащие рецепторы фокусируются как на синаптических, так и на экстрасинаптических мембранах, когда из-за экситотоксических условий глутамат выходит за пределы синапсов, GluN2B-опосредованная передача сигналов смерти становится сильнее по сравнению с передачей сигналов выживания, что в конечном итоге приводит к смерть. Например, благодаря инсульту NMDAR менее способствуют выживанию клеток и могут вместо этого вызывать вредные воздействия, предотвращая значительные нормальные физиологические цели. Selfotel, неспецифический блокатор NMDAR, был нейропротектором против инсульта in vitro и in vivo, однако, в конечном счете, он не был нейропротектором против инсульта в клинических испытаниях, вызывая различные невыносимые побочные эффекты.

Стратегии лечения, направленные на уменьшение нежелательных побочных эффектов, включая антагонисты сайта глицина и улучшения, специфичные для подтипа NMDAR, заключались в том, чтобы направить аллостерические области связывания глицина на субъединицах GluN1 с помощью ликостинеля и дистинеля вместо прямой блокировки рецептора. Эти кандидаты в лекарственные средства показали хорошие результаты на доклинических обследованиях, однако они также потерпели неудачу в результате низкой эффективности, несмотря на минимальные профили побочных эффектов. Негативные побочные эффекты, возможно, были вызваны отсутствием времени после инсульта, который показывает, какие блокаторы рецепторов безопасны и эффективны в предотвращении смерти.

Более эффективные методы лечения и способы уменьшения нежелательных побочных эффектов NMDAR должны использовать различия между их вариациями. Например, GluN2B-специфический ингибитор траксопродил является нейропротекторным в исследованиях инсульта и имеет минимальные побочные эффекты, однако он также потерпел неудачу в клинических испытаниях. Подобно антагонистам глициновой области, его, возможно, необходимо должным образом регулировать и эффективно функционировать. Агонисты GluN2A должны стимулировать передачу сигналов о выживании клеток, которые могут позволить восстановление после инсульта, а также выживание клеток для предотвращения передачи сигналов. На самом деле, активация GluN2A-содержащих рецепторов с использованием повышенных доз глицина была нейропротективной в модели инсульта на животных, но дальнейшие научные исследования должны изучить активацию GluN2A в качестве подхода к лечению у людей.

Хотя антагонисты и модуляторы NMDAR являются безопасными и эффективными для ослабления экситотоксичности в экспериментальных версиях, их недостатком является трудность в реализации подходов к лечению на ранних этапах, которые совпадают с саммитом высвобождения экситотоксического глутамата. Пациенты, перенесшие инсульт, часто не имеют возможности вовремя получить эти подходы к лечению. Тем не менее, проблемы со здоровьем можно избежать, если блокаторы рецепторов можно использовать в группах риска. Одно научное исследование показало, что низкие дозы профилактического мемантина, неконкурентного антагониста NMDAR с небольшим количеством побочных эффектов, могут значительно снизить повреждение головного мозга и функциональный дефицит после инсульта. Являются ли какие-либо лекарства переносимыми, безопасными и эффективными, если их принимать таким образом, еще предстоит продемонстрировать, но тем не менее инновационные решения могут решить, как доставлять эти лекарства.

Одним из факторов, помимо неудачных клинических испытаний, является взаимодействие NMDAR в выживании клеток, которое может быть полностью неправильно понято. В последние несколько десятилетий накапливались доказательства того, что синаптические NMDAR могут также вызывать гибель клеток, и GluN2A, а также GluN2B, необязательно выполняют дихотомические функции в отношении экситотоксичности. Дальнейшие исследования могут потребоваться для демонстрации более детальной стратегии ингибиторов рецепторов и для разрешения этого противоречия.

Нейропротекторы, нацеленные на сигнализацию гибели клеток

Терапевтический подход к ингибиторам NMDAR заключается в том, чтобы сосредоточиться на большинстве последующих событий для гибели клеток, которые происходят в течение гораздо более длительного периода времени после активации рецептора. Было определено множество путей гибели клеток после активации, и несколько групп представили доказательство принципа, что эти пути можно регулировать и управлять с использованием пептидов, чтобы в конечном итоге защитить клетки мозга или нейроны без каких-либо побочных эффектов.

Самая старая заявленная и наиболее изученная пептидная стратегия в целях инсульта - это клеточная смерть, вызванная синтазой оксида азота (nNOS). NNOS соединяется с постсинаптическим белком 95 (PSD95), который затем соединяется с C-концевым хвостом субъединицы GluN2B. NOS представляет собой активированный кальцием фермент, который активирует выработку оксида азота (NO) и его собственный статус в рецепторном комплексе, который связывает его в непосредственной близости от сфокусированного потока кальция, поступающего в активированный GluN2B. При инсульте избыточный приток кальция активирует nNOS, связанный с GluN2B. Интерференционный пептид используется для отключения комплекса, чтобы предотвратить развитие NO. Пептид Tat-NR2B9c состоит из последовательности проникновения в клетки Tat, полученной из HIV-1 Tat, которая позволяет проходить через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны, соединенные с копией области на GluN2B для PSD95. Пептид и GluN2B разъединяют PSD95, следовательно, отделяя nNOS от локальных значительных уровней кальция, не прерывая функцию рецептора различными путями. Использование приводит к значительной защите от тканевого и функционального повреждения без побочных эффектов in vitro и in vivo после однократного приема до или после ишемии in vivo. Пептид недавно успешно прошел II фазу клинических испытаний, где он уменьшил ятрогенные инфаркты во время лечения внутричерепной аневризмы. Это первый раз, когда исследование продемонстрировало эффективность на людях, которая также показывает достоверность того, что нацеливание на гибель клеток вниз по течению может быть полезным против экситотоксических / ишемических повреждений нейронов.

Хотя использование пептидов в клинических условиях является безопасным и эффективным, подобная эффективность была достигнута с низкомолекулярными лекарственными средствами, которые действуют на точно такую ​​же цель и функционируют, как пептиды в лабораторных условиях. Чтобы имитировать Tat-NR2B9c, было продемонстрировано, что две маленькие молекулы, IC87201 и ZL006, конкурируют в идентичной GluN2B-специфической связывающей области, не влияя на соединение PSD95 с другими белками. Кроме того, ZL006 имитирует нейропротекцию пептида, не вызывая каких-либо значительных побочных эффектов. Определяя цели и конкретные области, научные исследования могут моделировать низкомолекулярные лекарственные средства и ускорять их открытие в отношении экситотоксичности и инсульта.

Другие GluN2B-специфические пути были продемонстрированы аналогичным образом и демонстрируют многообещающие результаты на стадиях разработки. Одним из таких путей, который запускается после активации GluN2B, является потенцирование и рекрутирование GluN2B в клеточной мембране ассоциированной со смертью протеинкиназой 1 (DAPK1). DAPK1 - это белок, который связывается с кальмодулином для активации апоптоза, но он фосфорилируется в неактивной форме, которая неспособна связать гибель клеток и кальмодулин. После экситотоксичности активация кальциневрина дефосфорилирует и запускает DAPK1, способствуя гибели клеток. Кроме того, активный DAPK1 может соединяться и фосфорилировать С-концевой хвост рецепторов, экситотоксичность и их функцию, усугубляя приток кальция. Связанный с Tat интерференционный пептид, который имеет область фосфорилирования C-хвоста, которая представляет собой GluN2B, сумел блокировать взаимодействие активного DAPK1 с GluN2B и способствовать экситотоксичности. Как только пептид был использован у мышей, получивший название Tat-NR2B-CT, он улучшал результат после ишемии. Однако Tat-NR2B-CT был эффективен только в предотвращении активности и ускоренной инсерции вместо апоптоза DAPK1 ниже по течению. Исследователи также смогли соединить и направить DAPK1 к лизосомам, включив последовательность в конец пептида, препятствующего образованию, для создания пептида деградации. Результатом было серьезное и временное падение уровней DAPK1 в условиях занятости с соответствующим уменьшением инфаркта при введении пептида через несколько часов после ишемии, согласно нескольким научным исследованиям.

C-Jun N-терминальная киназа 3 (JNK) действует на многие пути и является посредником для гибели клеток при экситотоксичности. JNK-взаимодействующий белок (JIP) связывает и предотвращает активность JNK через JNK-связывающий домен (JBD), который охватывает остатки 20. Когда эти остатки связаны с Tat как от пептида, прерываемого Tat-JBD20, они способны ограничивать активность JNK и предотвращать гибель клеток в моделях инсульта при введении до или после ишемии. Также было показано, что пептид Tat-JBD20 использует D-аминокислоты вместо L-аминокислот, чтобы противостоять деградации эндогенными протеазами. Это чрезвычайно увеличивает период полураспада пептида и не оказывает негативного влияния на его аффинность связывания и селективность, демонстрируя, что это изменение может быть использовано для нескольких интерференционных пептидов для повышения эффективности и биодоступности.

Новые цели всегда обнаруживаются. Хотя в настоящее время не используются новые подходы к лечению инсульта, значительный прогресс достигнут благодаря нацеливанию процессов, происходящих во время инсульта, на создание подходов к лечению. С дебютом достижения пептидов деградации и прерывания, нацеленных на GluN2B-специфические события прохождения сигналов, появилась надежда, что на горизонте новые методы лечения для проблем со здоровьем, которые имеют экситотоксичность.

Эль-Пасо Хиропрактик доктор Алекс Хименес

Экситотоксичность - это патологический механизм, посредством которого клетки или нейроны мозга в конечном итоге повреждаются или устраняются в результате чрезмерной стимуляции от нейротрансмиттеров, включая глутамат и другие подобные вещества. В конечном итоге это происходит, когда NMDA-рецептор и AMPA-рецептор сверхактивируются возбуждающими нейротрансмиттерными глутаматными рецепторами. Это может вызвать различные процессы, которые могут повредить клеточные структуры, включая компоненты цитоскелета, мембраны и ДНК. Регулирование и управление экситотоксичностью может помочь сохранить общее самочувствие. - Д-р Алекс Хименес, DC, CCST Insight


Лечение невропатии с помощью LLLT


Экситотоксичность является патологическим механизмом, при котором чрезмерное синаптическое возбуждение вызывает гибель нейронов и, как полагают, также вызвано внеклеточным накоплением возбуждающего нейромедиатора глутамата, который запускает и связывает ионотропные глутаматергические рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDAR) в мозге , Этот патологический механизм был предложен в различных проблемах со здоровьем, таких как черепно-мозговая травма (ЧМТ) и болезнь Альцгеймера (БА), где он широко изучается для понимания проблем здоровья и подходов к лечению. Объем нашей информации ограничен вопросами хиропрактики, скелетно-мышечной и нервной системы, а также статьями, темами и дискуссиями по функциональной медицине. Для дальнейшего обсуждения темы выше, пожалуйста, не стесняйтесь спросить доктора Алекса Хименеса или свяжитесь с нами по адресу 915-850-0900 .

Куратор д-р Алекс Хименес

дело

  1. Ли, Виктор и Ю Тянь Ван. «Молекулярные механизмы NMDA-рецептор-опосредованной экситотоксичности: значение для нейропротективной терапии инсульта». Исследование нейронной регенерации, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, ноябрь 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.


Обсуждение дополнительной темы: Хроническая боль

Внезапная боль является естественной реакцией нервной системы, которая помогает продемонстрировать возможные травмы. Например, болевые сигналы распространяются из поврежденной области через нервы и спинной мозг в мозг. Боль, как правило, менее выражена, так как травма заживает, однако хроническая боль отличается от средней боли. При хронической боли человеческое тело будет продолжать посылать болевые сигналы в мозг, независимо от того, зажила ли рана. Хроническая боль может длиться от нескольких недель до даже нескольких лет. Хроническая боль может сильно повлиять на подвижность пациента и может снизить гибкость, силу и выносливость.


Нейронный Zoomer Plus для неврологических заболеваний

Нейронный Zoomer Plus | Эль Пасо, Техас Хиропрактик

Доктор Алекс Хименес использует серию тестов, чтобы помочь оценить неврологические заболевания. Нейронный ZoomerTM Plus представляет собой совокупность неврологических аутоантител, которые обеспечивают специфическое распознавание антител к антигенам. Яркий Нейронный ZoomerTM Plus предназначен для оценки индивидуальной реактивности на неврологические антигены 48, связанные с различными неврологически связанными заболеваниями. Яркий Нейронный ZoomerTM Plus нацелен на уменьшение неврологических состояний путем предоставления пациентам и врачам жизненно важных ресурсов для раннего выявления риска и повышения внимания к индивидуальной первичной профилактике.

Формулы для поддержки метилирования

Формулы ксимогена - Эль Пасо, Техас

XYMOGEN-х Эксклюзивные профессиональные формулы доступны через избранных лицензированных специалистов здравоохранения. Продажа через Интернет и дисконтирование формул XYMOGEN строго запрещены.

С гордостью, Д-р Александр Хименес делает формулы XYMOGEN доступными только для пациентов, находящихся под нашей опекой.

Пожалуйста, позвоните в наш офис, чтобы мы могли назначить консультацию врача для немедленного доступа.

Если вы пациент Травма Медицинская и Хиропрактика КлиникаВы можете узнать о XYMOGEN, позвонив 915-850-0900.

Ксимоген Эль Пасо, Техас

Для вашего удобства и обзора XYMOGEN продукты, пожалуйста, просмотрите следующую ссылку. *XYMOGEN-Каталог-Скачать

* Все вышеперечисленные политики XYMOGEN остаются в силе.